Farmakologiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga läkemedel med verkan på nervsystemet, ATC-kod: N07XX07.

Farmakodynamisk effekt

Fampyra är en kaliumkanalblockerare. Genom att blockera kaliumkanalerna minskar Fampyra läckaget av joner genom dessa kanaler. Repolariseringen förlängs och bildandet av aktionspotentialer i demyeliniserade axoner förstärks, vilket leder till förbättrad neurologisk funktion. Tack vara den förstärkta aktionspotentialen kan troligen fler impulser ledas fram genom det centrala nervsystemet.

Klinisk effekt och säkerhet

Tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade bekräftande fas III-studier har utförts (MSF203, MS-F204 och 218MS305). Andelen patienter med respons påverkades inte av samtidig immunmodulerande behandling (omfattande interferoner, glatirameracetat, fingolimod och natalizumab). Fampyra-dosen var 10 mg två gånger dagligen.
 

Absorption:

Peroralt administrerat fampridin absorberas snabbt och fullständigt från magtarmkanalen. Fampridin har snävt terapeutiskt index. Den absoluta biotillgängligheten för Fampyra depottabletter har inte fastställts men relativ biotillgänglighet (jämfört med en vattenlösning) är 95 %. Med Fampyra depottablett fördröjs absorptionen av fampridin, vilket leder till långsammare höjning till en lägre toppkoncentration utan påverkan på absorptionsgraden.

När Fampyra tabletter tas tillsammans med mat är minskningen av ytan under kurvan plasmakoncentration–tid (AUC0-∞) för fampridin cirka 2–7 % (10 mg-dos). Denna ringa minskning av AUC förväntas inte medföra någon försämrad behandlingseffekt. Cmax ökar emellertid med 15–23 %. Eftersom det finns ett tydligt samband mellan Cmax och dosrelaterade biverkningar rekommenderas att Fampyra tas utan mat.

Distribution

Fampridin är ett fettlösligt läkemedel som snabbt passerar över blod-hjärnbarriären. Fampridin är till största delen bundet till plasmaproteiner (bunden fraktion varierade mellan 3 och 7 % i human plasma). Fampridins distributionsvolym är cirka 2,6 l/kg. Fampridin är inte substrat för P-glykoprotein.

Metabolism

Fampridin metaboliseras hos människa genom oxidation till 3-hydroxi-4-aminopyridin och konjugeras vidare till 3-hydroxi-4-aminopyridinsulfat. In vitro har man inte observerat någon farmakologisk aktivitet hos fampridinmetaboliterna mot valda kaliumkanaler.

3-hydroxileringen av fampridin till 3-hydroxi-4-aminopyridin av humana levermikrosomer visade sig katalyseras av cytokrom P450 2E1 (CYP2E1).

Det fanns belägg för att fampridin direkt hämmade CYP2E1 vid 30 μM (cirka 12 % hämning), vilket är cirka 100 gånger den genomsnittliga fampridinkoncentrationen i plasma för 10 mg-tabletten. Behandling av odlade humana hepatocyter med fampridin hade liten eller ingen effekt på induktion av aktiviteten hos CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- eller CYP3A4/5-enzymerna.

Eliminering:

Den viktigaste elimineringsvägen för fampridin är utsöndring via njurarna. Cirka 90 % av dosen återfinns som modersubstans i urinen inom loppet av 24 timmar. Njurclearance (CLR 370 ml/minut) är betydligt högre än glomerulär filtrationshastighet på grund av kombinerad glomerulär filtration och aktiv utsöndring av renal OCT2-transportör. Utsöndring i feces utgör mindre än 1 % av den administrerade dosen.

Fampyra har linjär (dosproportionell) farmakokinetik med en terminal elimineringshalveringstid på cirka 6 timmar. Maximal plasmakoncentration (Cmax) och i mindre utsträckning arean under kurvan plasmakoncentration–tid (AUC) ökar proportionellt med dosen. Det finns inga belägg för någon kliniskt relevant ackumulering av fampridin vid den rekommenderade dosen till patienter med normal njurfunktion. Hos patienter med nedsatt njurfunktion sker en ackumulering i proportion till graden av nedsättning.

Äldre

Kliniska studier av Fampyra har inte omfattat tillräckligt många personer över 65 år för att kunna fastställa om de svarar annorlunda på behandlingen än yngre patienter. Fampyra utsöndras främst oförändrat via njurarna och eftersom det är känt att kreatininclearance minskar med åldern rekommenderas övervakning av njurfunktionen hos äldre patienter.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Fampridin elimineras främst via njurarna som oförändrat läkemedel, varför njurfunktionen ska kontrolleras hos patienter som kan ha nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion kan förväntas få cirka 1,7 till 1,9 gånger högre fampridinkoncentration än patienter med normal njurfunktion. Fampridin är kontraindicerat till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min).

Fampridin har undersökts i toxicitetsstudier med upprepad dosering hos flera djurarter.

Biverkningar av peroralt administrerat fampridin visad sig snabbt efter administrering, oftast under de första två timmarna efter dosen. Kliniska tecken som observerades efter höga engångsdoser eller upprepade låga doser var desamma hos samtliga arter som studerades och var tremor, konvulsioner, ataxi, dyspné, vidgade pupiller, utmattning, onormal vokalisering, ökad respiration och ökad salivavsöndring. Onormal gång och hyperexcitabilitet observerades också. Dessa kliniska tecken var inte oväntade och visar på en förstärkt farmakologisk effekt av fampridin. I enstaka fall sågs även fatal urinvägsobstruktion hos råtta. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är ännu inte klarlagd, men ett orsakssamband med fampridinbehandlingen kan inte uteslutas.

I reproduktionstoxicitetsstudier på råtta och kanin observerades lägre vikt och livsduglighet hos foster och avkomma vid för moderdjuret toxiska doser. Någon ökad risk för missbildningar eller nedsatt fertilitet noterades dock inte. I en serie in vitro- och in vivo- studier hade fampridin inte någon mutagen, klastrogen eller karcinogen potential.

Referens: Fampyra produktresumé, avsnitt 5.2 och 5.3

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna: hypromellos, mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kisel, magnesiumstearat

Filmdragering: hypromellos, titandioxid (E171), polyetylenglykol 400 

Hållbarhet 3 år.

Förvaras vid högst 25 °C. Förvara tabletterna i originalförpackningen. Ljus- och fuktkänsligt.
 

Förpackningstyp och innehåll

Fampyra levereras i blisterförpackning.

Folieblister (aluminium/aluminium), med 14 tabletter i varje blisterkarta. Förpackningsstorlek om 28 tabletter (2 blister à 14 tabl.)

Förpackningsstorlek om 56 tabletter (4 blister à 14 tabl.)

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats: http://www.ema.europa.eu

Biogen-06449 augusti 2023
Senast uppdaterad: 2023-08-31

_Referenser:

_{1. Fampyra SPC}