Farmakologiska och kliniska data stöder godkännande av subkutan injektion av Tysabri®.

Subkutan (SC) injektion av MS-läkemedlet Tysabri® (natalizumab) är jämförbart med intravenös (IV) infusion, vilket nyligen ledde till ett godkännande av den europeiska kommissionen (EMA). Man godkände den nya administrationsformen på basis av studierna DELIVER, som visar att farmakodynamiken är oberoende av administrationsform, och REFINE, som visar jämförbar klinisk effekt av SC injektion och (IV) infusion av natalizumab.

Natalizumab är en antikropp riktad mot α4-integrin, vars bindning till aktiverade lymfocyter hindrar passage över blodhjärnbarriären, vilket minskar inflammatorisk aktivitet i centrala nervsystemet. Den sedan tidigare godkända doseringen av Tysabri® (natalizumab), 300 mg givet som intravenös (IV) infusion under en timme var 4:e vecka, leder till en α4-integrinbindning på minst 80% under hela dosintervallet. Natalizumab IV infusion har en etablerad och studerad effekt och säkerhet vid MS och SC injektion innebär ett nytt alternativ, som möjliggör en ökad flexibilitet i vården och att individuella behov hos patienten kan tillgodoses. Det Europeiska godkännandet  av SC administreringsform av natalizumab grundas på studierna DELIVER och REFINE, vilka undersökte farmakologiska egenskaper respektive klinisk effekt, i jämförelse med tidigare godkänd IV infusion. 

DELIVER

DELIVER var en öppen, randomiserad multicenterstudie hos natalizumab-naiva MS-patienter (24 med RRMS) där farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) registrerades under 24 veckor. Patienterna randomiserades till behandling med natalizumab 300 mg, SC bolusinjektion eller IV infusion, var fjärde vecka (1). Initialt studerades PK och PD med upprepad provtagning för analys av läkemedelskoncentration (PK) och receptormättnad (PD) under 8 veckor efter första dosen. Detta för att kunna följa eliminationen och farmakodynamiken, mätt som α4-integrin-mättnad hos lymfocyter, under en längre period än det normala dosintervallet. I nästa del av studien utvärderades PK och PD under 24 veckor med upprepad dosering av natalizumab var fjärde vecka, med början från vecka 8. Blodprover togs i slutet av varje dosintervall.

Natalizumab IV infusion resulterade i en typisk bifasisk koncentrationskurva, med snabb distributionsfas och en utdragen eliminationsfas. Vid SC injektion sågs en långsam absorption, med längre tid till toppkoncentration (Tmax) och en lägre maximal serumconcentration (Cmax) än den som uppnåddes efter IV infusion. Däremot var eliminationsfasen i det närmaste identisk. Administrering av upprepade subkutana doser på 300 mg var fjärde vecka resulterade i samma serumkoncentration i slutet av dosintervallet som för 300 mg administrerat intravenöst var fjärde vecka, vilket höll sig stabilt under studien. Biotillgängligheten av SC natalizumab var 83% enligt SmPC, uppskattat enligt en populationsfarmakokinetisk analys baserat på resultatet i denna studie. Det farmakodynamiska effektmåttet (PD), receptorbindning (medelvärde) av natalizumab till lymfocyternas α4-integrin, visade minst 80% mättnadsgrad över hela dosintervallet, oberoende av administrationssätt (Fig. 1).

Figur 1: Receptorbindning (medelvärden) av natalizumab, vilket innebär mättnadsgrad av lymfocyters α4-integrin, hos patienter med RRMS som fått IV och SC administrering i DELIVER-studien.

REFINE

REFINE var en explorativ, prospektiv och randomiserad fas II-studie designad för att undersöka effekten av subkutan jämfört med intravenös dosering av natalizumab (2). Kliniskt stabila MS-patienter som hade behandlats minst 12 månader med natalizumab 300 mg IV var 4:e vecka randomiserades mellan fortsatta IV infusioner (n=54) eller SC injektioner (n=45) med samma 4-veckorsintervall under 60 veckor. Det primära effektmåttet var en kompositvariabel bestående av nya gadoliniumladdande lesioner och nya eller nyligen förstorade T2-lesioner detekterade vid magnetkameraundersökning, således adderades samtliga nytillkomna unika aktiva lesioner vid studiens slut. Även skovfrekvens, progress av funktionsnedsättning, farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet utvärderades.

I grupperna som fått IV infusioner eller SC injektioner med natalizumab 300 mg var fjärde vecka var det kumulativa antalet nya aktiva MR-lesioner 0,23 respektive 0,02 (Fig. 2) och årlig skovfrekvens (ARR) var 0,07 och 0,08 (medelvärden) vid studiens slut. Försämring av EDSS vid vecka 60 detekterades hos 5,9 % av patienterna som fått IV infusioner, jämfört med 4,8% av dem som fått SC injektioner. På grund av den explorativa karaktären av denna studie gjordes inga formella statistiska jämförelser beträffande effekt. Natalizumabkoncentrationer vid slutet av dosintervallet samt α4-integrinmättnad av lymfocyter var stabila och oberoende av administrationsform, i linje med motsvarande resultat i DELIVER. 

Fig. 2. Antal kombinerade aktiva MR-lesioner (medelvärde) vid 60 veckor i REFINE-studien (primärt effektmått).


Jämförbar säkerhetsprofil mellan Tysabri SC injektion och IV infusion

Säkerhet, tolerans och immunogenicitet var jämförbar, mellan med SC injektion och IV infusion, i både DELIVER och REFINE. Säkerhetsprofilen som observerats för SC administrerat natalizumab överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för natalizumab administrerat IV, med undantag för smärta vid injektionsstället. Den övergripande frekvensen för smärta vid injektionsstället var vanlig 4 % (3/71) för patienter som fick natalizumab 300 mg var fjärde vecka via SC administrering. Det förekom inte någon ökad frekvens av antikroppsbildning mot natalizumab efter SC injektioner. Eftersom studierna är relativt små kommer detta att undersökas vidare i produktens riskhanteringsprogram (RMP) som beslutats i samråd med EMA i samband med godkännandeproceduren.

Godkännandet av ny administrationsform

Godkännandet av SC injektionsform av natalizumab grundas således på resultaten i fas-I studien DELIVER, som visade att det inte fanns någon skillnad i α4- integrinbindningen efter att natalizumab 300 mg administrerats subkutant eller intravenöst var fjärde vecka. Detta resultat beträffande den PD-variabel som anses vara kopplad till verkningsmekanismen för natalizumab vid MS, innebär att man kan förvänta att den medicinska effekten också är jämförbar och oberoende av administreringssätt. Den nyligen publicerade fas II-studien REFINE tyder på att natalizumab administrerat som subkutan bolusinjektion ger samma effekt på röntgenologiska och kliniska effektvariabler, e.g. nya lesioner vid undersökning med magnetkamera, skov och progress av funktionsnedsättning, som intravenös infusion. Det skall också beaktas att dokumentationen för den nya administrationsformen, vid sidan om dessa två förhållandevis små studier, stöds av all den data som finns för IV administration av natalizumab, inkluderande registreringsstudierna och långtidsuppföljning.


Text: Eva Sivertsdotter

Bilder: iStock

Biogen-106011 april 2021
Senast uppdaterad: 2021-05-03

Referenser

1.       Plavina T, Foc EJ, Lucas N et al. A Randomized Trial Evaluating Various Administration Routes of Natalizumab in Multiple Sclerosis. J Clin Pharm 2016; 56(10):1254–1262

2.      Trojano M, Ramió-Torrentà L, Grimaldi LME et al. A randomized study of natalizumab dosing regimens for relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler J 2021, published online 6 April doi:10.1177/13524585211003020


Tysabri intravenös (iv) och Tysabri subkutan (SC) ingår i förmånen.

Tysabri® (natalizumab) Rx ATC kod: L04AA23
Koncentrat till infusionsvätska 300 mg F, inom förmån. Förfylld spruta 150 mg F, inom förmån.
Baserad på SPC Tysabri IV & SPC Tysabri SC 08/2021

Indikation: I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT.  Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden. Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunosuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML. Graviditet: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning: Amning ska avbrytas under behandling.
Förfylld spruta ska administreras av sjukvårdspersonal.

För ytterligare information om dosering, kontraindikationer, varningar och försiktighet, biverkningar, förpackningar och pris vänligen se www.fass.se. Biogen-31823 juni 2021

Läs mer

Betydelsen av MR för MS – förr, nu och i framtiden

Forskaren och radiologen Tobias Granberg berättar om magnetkamerans utveckling och betydelse vid MS. 

Läs mer
Infektioner och vaccinationer vid MS-behandling

Den 20 januari 2020 kom MS Sällskapet med rekommendationer gällande vaccination vid MS. Det var precis innan ett helt nytt virus gjorde entré, nämligen SARS-CoV-2.
Författarna till rekommendationerna Charlotte Dahle och Johanna Sjöwall ger här sin syn på ett kommande vaccin mot covid-19, om det kommer kunna tas av MS-patienter som står på immunmodulerande behandlingar och huruvida rekommendationerna påverkas av detta nya virus.

Läs mer
En djupdykning i Tysabris® (natalizumab) effekt- och säkerhetsdata

E-kurs- En djupdykning i Tysabris® (natalizumab) effekt- och säkerhetsdata.

Läs mer
Kan läkemedel spara pengar åt den offentliga sektorn?

The fiscal consequences of public health investments in disease-modifying. Kan läkemedel spara pengar åt den offentliga sektorn?

Läs mer
Fortsatt behandling med Tysabri® under graviditetens första trimester?

Utsättning av Tysabri® (natalizumab) bör övervägas om en patient blir gravid under pågående behandling, och individuell bedömning av nytta i förhållande till risk vid utsättning skall göras. En ny studie undersöker hur gravida kvinnor med RRMS och deras foster påverkas av behandling med Tysabri® under den första trimestern.

Läs mer
Informationsfilm om TOUCH Prescribing Program


Real world data från patienter som behandlas med Tysabri® (natalizumab) med förlängt doseringsintervall...
Publicerad: 2020-05-18

Se film
Covid-19 och MS: vad vet vi om risker och vaccination

Föreläsning Jan Lycke, Covid-19 och MS: vad vet vi om risker och vaccination

Se film
Praktiska råd - Subkutan injektion

Dosering och administering av Tysabri.

Läs mer
Film-T- och B-cellers roll vid vaccinering av MS-patienter under COVID-19 pandemin

Beskrivning av T- och B-cellers interaktion vid vaccinering under COVID-19 av MS-patienter.

Läs mer
Administration av subkutan injektion med Tysabri® (natalizumab)

Tysabri (natalizumab) finns i två beredningsformer, intravenös infusion (IV) och subkutan injektion (SC). I denna film får du information om hur man ger Tysabri subkutan injektion.

Läs mer
Vad vet vi om återkomst av sjukdomsaktivitet efter utsättning av natalizumab?

Ibland måste behandlingen med natulizumab avbrytas på grund av att MS-patienten utvecklat en ökad risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati). 

Läs mer
Ectrims 2020 - JCV-negativa patienter står kvar länge på natalizumab

Anders Berglund, PhD, Biogen, berättar om en poster som presenterades på ECTRIMS 2020 med data från svenska IMSE-1.

Se film
Vad kan vi lära oss från data i MS-registret om COVID-19 och MS?

MS-registret har en särskild modul för COVID-19. Professor, och överläkare i neurologi, Jan Hillert, presenterar vad vi vet idag om de patienter som haft Covid-19 i Sverige.

Se film
Kunskapsläge covid-19 och vaccin

Docent och överläkare Soo Aleman ger en uppdatering kring de olika vacciner som är aktuella för vaccinering mot covid-19. Soo beskriver de olikheter som finns mellan olika vacciner.

Se film
Vad vet vi om återkomst av sjukdomsaktivitet efter utsättning av natalizumab?

Meta-analys studerar återkomst av MS-sjukdomsaktivitet efter utsättning av natalizumab (Prosperini et al 2019).

Läs mer
RWE-studie över 5 år bekräftar säkerheten med Tysabri

Säkerheten vid Tysabri-behandling upp till 5 år visar inga nya säkerhetsrisker i aktuell RWE-studie.

Läs mer
Tysabris säkerhet och effekt bekräftas i 10-års uppföljning

10-års uppföljning av Tysabri-behandling bekräftar säkerhet och effekt vid behandling av RRMS.

Läs mer
Covid-19 och MS: Neurologens perspektiv

Jan Lycke, professor vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset,  diskuterade resonemanget bakom Svenska MS-sällskapets rekommendationer under ett webinar om Covid-19 och MS som hölls den 3 februari.

Läs mer
Nya utbildningar på BiogenPRO

Nu finns E-kurser för vårdpersonal som arbetar med MS om tidig diagnos och behandling samt om neurofilament light som biomarkör vid MS.

Läs mer
Sammanfattning webinar COVID-19 infektionen och MS 3 februari 2021

Ta del av inspelade föreläsningar av Professor Jan Lycke, Professor Jan Hillert samt Docent Soo Aleman.

Läs mer
MS, COVID-19 och vaccination

I denna film tar doktor Enrique Alvarez (MD och PhD vid Rocky Mountains Multiple Sclerosis center i Colorado, USA) med oss på en föreläsning om MS, COVID-19 och vaccinationer.

Se film
TOP 10-years realworld data

Long-term safety and effectivness of natalizumab treatment in clinical practice: 10-years of real-world data from the Tysabri observational program (TOP) Journal of neurology

Se film
Jan Lycke Riskreduktion för PML med Tysabri i Sverige

Professor Jan Lycke om varför incidensen av PML-fall med Tysabri® (natalizumab) ligger lägre i Sverige jämfört med den globala incidensen. 

Se film
Gavin Giovannoni: Antal PML-fall över tid

Gavin Giovannoni om utvecklingen av PML-fall med natalizumab över tid på ECTRIMS 2018 i Berlin.

Se film
Nolan Campbell Riskstratifiering vs kumulativ risk för Tysabri och PML

Nolan Campbell om olika sätt att titta på risk och att förebygga PML vid behandling med Tysabri® (natalizumab).

Se film
Inspelade föreläsningar från sjuksköterskemötet 11 mars 2021

Nu finns filmerna från årets sjuksköterskemöte 2021, Rum för MS tillgängliga för dig att se.

Läs mer
MS och graviditet

Föreläsning Katharina Fink om MS och graviditet, MS

Se film
MS: Basal sjukdomskunskap och kort om behandling

Föreläsning med Eva Sivertsdotter-Basal sjukdomskunskap och behandling, MS

Se film
Nu finns Tysabri® (natalizumab) subkutan injektion tillgänglig för förskrivning

Tysabri® subkutan injektion har nu kommit till lagret och finns tillgänglig att förskrivas för patienter med mycket aktiv, skovvis förlöpande MS. 

Läs mer
Förklarande film om Tysabri SC data från DELIVER och REFINE

Här har du möjlighet att ta del av bland annat farmakokinetik och farmakodynamik för Tysabri SC från studierna DELIVER och REFINE på ett överskådligt sätt i en kort animerad film. 

Läs mer
Highlights ECTRIMS 2020 med docent Charlotte Dahle

Docent Charlotte Dahle delar med sig av sina reflektioner från Ectrims 2020

Se film
Ectrims 2020 - Internationella MS register och Covid-19 samarbeten

Jan Hillert berättar efter deltagande på Ectrims 2020 om Internationella MS register och Covid-19 samarbeten

Se film
Ectrims 2020 - Demyelinisering och hjärnatrofi vid MS

Film från Ectrims 2020 med Lenka Nováková, Demyelinisering och hjärnatrofi vid MS-Ectrims 2020

Se film
Hur påverkar COVID-19 omhändertagandet av MS-patienter?

Dr Kathryn Giles delar sina erfarenheter kring behandling av MS-patienter under den pågående COVID-19-pandemin.

Se film
Ectrims 2020 - CSF NfL och klinisk praxis

Doktor Igal Rosenstein presenterade en poster på ECTRIMS/ACTRIMS 2020 där han studerat neurofilament light i CSF som en biomarkör för MS i klinisk praxis.

Se film
Podcast – Nursing strategies to improve MS patients’ adherence and persistence

I det här avsnittet av BiogenTalks kan du lyssna på sjuksköterskan Trudy Campbell som delar med sig av sitt perspektiv av den nyligen publicerade studien av omvårdnadsstrategier..

Lyssna nu
Hur hanterar vi kognition vid MS och hur blir det i framtiden?

Ny studie (Sumowski JF et al. 2018) uppmärksammar brister i dagens syn på kognitiv dysfunktion vid MS och föreslår riktningen för förbättrade behandlings- och forskningsstrategier.

Läs mer
Nya patientfall att lösa – biogenpatientfall.se

Nya patientfall att lösa – biogenpatientfall.se

Läs mer
Magnus Gisslén: Interferonrespons en del av virushämningen

Infektionsläkare och professor Magnus Gisslén om symtom, riskfaktorer och försämring dag 8/10 med covid-19, från webinar om corona (covid-19) och MS. 

Läs mer
Är Humant Herpesvirus 6 (HHV-6) en orsak till MS?

Ny metod visar på koppling mellan humant herpesvirus 6A (HHV-6) och utvecklingen av MS (Engdahl E et al 2019).

Läs mer
Jan Hillert: Låg risk för allvarlig covid-19 vid MS enligt MS-registret

Neurologen och professorn Jan Hillert menar att risken för allvarlig covid-19 vid MS är låg enligt MS-registret, från webinar om corona/covid-19 och MS.

Läs mer
Brain Age Estimation och framtidens MR-forskning vid MS

Norske forskaren Einar Høgestøl om MR vid MS, om att hitta tidiga biomarkörer för MS om Brain Age Estimation och att mäta hjärnaktivitet i olika nätverk i hjärnan.

Läs mer
Så kommer neurofilament i serum att användas

Neurologen Lenka Nováková Nyrén berättar om sin avhandling Biomarkers in Multiple Sclerosis - Monitoring disease activity and treatment efficacy.

Läs mer
Stöd vid samtal om MS

Biogen tagit fram ett interaktivt material om sjukdomen multipel skleros (MS) till stöd för dig som jobbar i vården och har samtal med patienter och anhöriga om MS.

Läs mer
Blåsbesvär vid MS

Sjuksköterskan och uroterapeuten Anna Martinson de Cárdenas föreläste om MS och blåsbesvär ­­på ett patientmöte under hösten. Ett problem som 70–80 procent av MS-patienterna besväras av. Det handlade om hur problemen yttrar sig och vilken hjälp man kan få – för det finns hjälp att få vid blåsbesvär vid MS.

Läs mer
Trötthet eller fatigue?

Neurologen Björn Hedström reder ut skillnaderna mellan trötthet och fatigue vid MS och menar att trötthet med automatik inte kan skyllas på MS.

Läs mer
Treatment decisions in MS

Professor Patrick Vermersch från Frankrike och neurologen José Manuel Garcia Domingez från Spanien resonerar kring behandlingsbeslut vid MS. Det handlar om olika kriterier som måste vägas in i en komplex bild.

Läs mer
Så påverkar dimetylfumarat lymfocytnivåerna vid RRMS

Tidigare studier har visat att behandling med dimetylfumarat leder till en minskning av antalet lymfocyter, som dock oftast stabiliseras på den nya och lägre nivån. 

Läs mer
Långtidsdata – Tecfidera® (dimetylfumarat)

Uppföljningsdata om Tecfideras effekt och säkerhet redovisades i den nyligen publicerade uppföljningsstudien ENDORSE.

Läs mer
Vaccination mot Covid-19 vid MS

Första vaccinet mot Covid-19 är godkänt, men MS-patienterna kommer att få vänta ett tag till.

Läs mer
EACTRIMS 2020 – en neurologs dröm (del 2)

Actrims/Ectrims 2020, Björn Hedström berättar om sitt deltagande på kongressen, virituellt.

Läs mer
Tidigt insatt behandling bättre än senare

Många kliniska studier har visat att sjukdomsmodifierande behandling bromsar sjukdomsförloppet vid MS

Läs mer
Upp till 13 års uppföljning av behandling med Tecfidera® bekräftar effekt och säkerhet

Resultat från 13 års uppföljning av behandling med Tecfidera® bekräftar effekt och säkerhet över tid, ENDORSE.

Läs mer
Förklarande filmer inom Infektion & Vaccination

Animerade och beskrivande filmer om infektion och vaccination.

Läs mer
Nu kan Fampyra® (fampridin) ges även till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion

Uppdaterad produktresumé för Fampyra® (fampidrin) gör att läkemedlet nu kan ges även till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion.

Läs mer
Registrering av Covid-19-infektion i svenska MS-registret

Jan Hillert, professor vid Karolinska Institutet och registerhållare vid svenska MS-registret presenterade färska data från Covid-19-modulen under Biogens webinar som hölls den 3 februari.

Läs mer
ENDORSE – 9-års uppföljning bekräftar effekt och säkerhet med Tecfidera®

9-års uppföljning av behandling med Tecfidera® bekräftar säkerhet och effekt hos patienter med RRMS (interims resultat från ENDORSE).

Läs mer
EACTRIMS 2020 – en neurologs dröm (del 1)

MS kongressen ACTRIMS/ECTRIMS 2020, Neurolog Björn Hedström berättar om sitt deltagande

Läs mer
Sten Fredrikson - Behov av bättre mätmetoder


I den här filmen berättar han också om hur kognition bäst kan mätas...

Se film
Hur informerar man barn till förälder med MS om MS – stöd och verktyg till barn och föräldrar

Föreläsning med Anna Cunningham, hur informera barn om MS och MS-stöd till föräldrar med MS

Se film
Samband och skillnader mellan kognitiv dysfunktion, MS fatigue och depression

I denna föreläsning diskuteras sambandet mellan kognition, fatigue och depression vid MS. 

Läs mer
Podcast – Strategiskt tänkande vid sekvensering av behandlingar vid MS

I detta avsnitt av BiogenTalks delar professor Gabriel Pardo (OMRF, USA) sina insikter om det strategiska tänkandet som vårdpersonal behöver göra vid sekvensering av behandlingar vid multipel skleros.

Läs mer
Podcast - Immunology, vaccination readiness and the upcoming flu season

I det här avsnittet av BiogenTalks diskuterar vi MS-vård under COVID-19-pandemin med fokus på immunologi och vaccinationer med Professor Carlo Tornatore (Department of Neurology, Georgetown University Medical Center, USA) och Dr. Wallace Brownlee (UCL Institute of Neurology, UK).

Lyssna nu
Tobias Granberg - Därför behövs 7-teslan

 I den här filmen berättar Tobias Granberg om sin forskning och om en poster om 7-tesla...

Se film
Kongressrapport ECTRIMS – ACTRIMS MS-prodrome och forskning inom miljöfaktorer

- Det är en ovan upplevelse att gå på ECTRIMS med fjärruppkoppling!” börjar Anne-Marie Landtblom sin artikel för biogenpro där hon summerar data från den stora MS-kongressen – ECTRIMS

Läs mer