Graviditet – en utmaning för mammans immunsystem

Medical and science background


Jan Ernerudh förklarar immunologin i samband med en graviditet och vad som händer när en gravid kvinna dessutom har MS.

Neurologen Jan Ernerudh, sedermera klinisk immunolog, arbetar som laboratorieläkare och forskare med numera endast enstaka neurologimottagningar. Hans stora forskningsintressen har varit graviditetsimmunologi och MS, och under senare år har han börjat kombinera dessa områden genom att titta på fenomenet med MS-patienter som förbättras under graviditet.
 

Egentligen skulle fostret stötas bort

Jan Ernerudh menar att graviditeten är en enorm utmaning för mammans immunsystem. Till att börja med skulle fostret enligt alla transplantationslagar egentligen stötas bort, då det till hälften består av pappans gener som är främmande för mammans immunförsvar. Man kan tro att fostret ligger isolerat i livmodern med placentan som skydd mot mammans immunsystem som är lokaliserat i endometriet.

Men det finns en direkt kontakt mellan mammans blod och det yttre lagret av placentan som består av trofoblaster. Blod från mamman flödar i spiralartärer och därmed badar trofoblasterna bokstavligt i mammans blod. Dessutom vandrar en del av trofoblasterna ner i endometriet och ersätter endotelcellerna i kärlen för att säkra blodflödet till fostret. I tillägg till detta kommer fosterceller ut i cirkulationen redan tidigt under graviditet och det bildas alltså ett immunsvar mot fosterrelaterade antigen. Så fostret är inte skyddat från mammans immunsystem, snarare har immunsystemet en viktig roll i styrningen av en graviditet.
 


Jan Ernerudh – Professor
Klinisk immunologi
Linköpings Universitetssjukhus, Linköping


T-hjälparceller har en central roll

Att graviditeten är en utmaning för mammans immunsystem är ett faktum som kvarstår.

– Samtidigt som det behövs en tolerans mot antigen från fostret måste mamman naturligtvis ha kvar ett starkt immunförsvar, både för sin egen skull men också för fostrets skull, säger Ernerudh. Han menar vidare att det här är en svår ekvation. Lösningen går ut på att det sker en mycket noggrann och viktig reglering av immunsystemet under graviditeten. De celler som i stor utsträckning styr vad som sker i immunsystemet är T-hjälparcellerna. De har en central roll i den här regleringen och verkar genom att bilda cytokiner, immunmolekyler som påverkar andra celler. T hjälparceller formar på så sätt immunförsvaret vid infektioner.

 


Samtidigt som det behövs en tolerans mot antigen från fostret måste mamman naturligtvis ha kvar ett starkt immunförsvar, både för sin egen skull men också för fostrets skull.
 


Enligt Ernerudh menar man numera att vi har olika T-hjälparundergrupper, subpopulationer av T-hjälparceller. De första som upptäcktes var Th1, Th2 och sedan Th17. Nya undergrupper får ofta namn efter det nyckelcytokin som cellerna bildar, till exempel för Th17 bildas IL17. Ernerudh menar vidare att det sedan finns regulatoriska T-celler som är nedreglerande, det vill säga de kan stänga av immunreaktioner och förhindra farlig autoimmunitet och kronisk inflammation.

De etablerade T-hjälparundergrupperna (det finns en rad förslag om andra) är:

• Th1: Nyckelcytokinet är interferon gamma.
Här ingår effektorceller som cytotoxiska T-celler och naturliga mördarceller (NK-celler) som kan döda till exempel virusinfekterade celler, makrofager som kan äta upp bakterier genom att fagocytera, samt B-celler som bildar vissa typer av antikroppar.
–> Th1 utgör försvar mot virus och intracellulära bakterier.

• Th2: Nyckelcytokiner är interlukin-4, IL-5 och IL-13.
Även här finns B-celler (som bildar andra typer av antikroppar, i det här fallet främst IgE) och effektorceller som mastceller och eosinofiler.
–> Th2 utgör ett bra försvar mot parasiter.

• Th17: Nykomlingen i gruppen som leder till aktivering av neutrofila granulocyter men som framför allt aktiverar andra celler än vita blodkroppar exempelvis epitelceller som i sin tur rekryterar neutrofiler.
–> Th17 utgör ett bra försvar mot svamp och vissa extracellulära bakterier.

• Regulatoriska T-celler kan skapas när en aktiv T-hjälparcell aktiveras, vilket sker med hjälp av en antigenpresenterande cell. I samma ögonblick bestäms vilken undergrupp det ska bli. Dessa kallas inducerade regulatoriska T-celler. Det finns också regulatoriska T-celler som bildas redan i thymus och som då kallas naturliga regulatoriska T-celler. Båda typerna av regulatoriska T-celler hjälper till att stänga av immunreaktionen samt förhindrar att det blir autoimmunitet.

T-celler styr inte bara immunsvaret vid infektioner, de kan också orsaka inflammatoriska sjukdomar och undergrupperna av T-hjälparcellerna ovan är relevanta för olika sjukdomar. Enligt Ernerudh vet man exempelvis att Th1-reaktivitet förekommer vid många organspecifika autoimmuna sjukdomar och att MS anses vara en Th1-medierad sjukdom.
 

Immunsystemet vid graviditet

– Vilken omställning behöver immunsystemet då göra vid graviditet? frågar sig Ernerudh. Han jämför the ”dark side” med the ”bright side”. På ljusa sidan, det som leder till tolerans, finns ökning av Th2 och regulatoriska T-celler. Th1 som man vet kan leda till avstötning och därigenom också graviditetskomplikationer, hamnar på den mörka sidan. När det gäller Th17 vet man inte riktigt men tror att den ligger på den mörka sidan eftersom den ligger ganska nära Th1.

Ernerudh fortsätter med att säga att det alltså graviditet uppstår en toleranssituation och icke-inflammation, åtminstone när det gäller T-cellerna.

– Men faktum är att väldigt tidigt under graviditeten, vid implantationen, finns en inflammation. Så när blastocysten ska kunna fästa i endometriet krävs det en inflammation för att det ska kunna ske. Och faktiskt är det inflammation som sätter igång förlossningen genom att toleransen under graviditet bryts. Det blir mer inflammation som i sin tur sätter igång bland annat vissa prostaglandiner som i sin tur leder till uteruskontraktioner.

 

Systemiska immunologiska effekter

Det som sker vid regleringen av immunsystemet, och som utgör den här stora utmaningen för mammans immunsystem, sker i stor utsträckning lokalt i livmodern men även systemiskt.


Några punkter kan ses som bevis för de systemiska immunologiska effekterna vid en graviditet.


1. Preeklampsi (havandeskapsförgiftning)
Risken för mamman att drabbas av preeklampsi är störst vid första graviditeten och minskar sedan för varje graviditet, med samma partner. Ernerudh förklarar att det beror på att det skapas en tolerans som finns kvar i mammans immunsystem. Däremot går risken upp vid byte av partner, då finns inte den här toleransen kvar längre. Det här visar att immunsystemet förändras systemiskt.


2. Risk för infektioner
Generellt finns inte någon ökad infektionsrisk under graviditet, men det finns en ökad risk för vissa infektioner. Man kan invända att det kan bero på anatomiska förhållanden som till exempel påverkan på lungor och urinblåsa. Men Ernerudh menar att även om man bortser från det, så finns det några infektioner där man vet att det är omregleringen av immunförsvaret som orsakar den ökade risken. En noggrann genomgång av litteraturen visade att dessa infektioner är influensavirus, hepatit E-virus, herpes simplex-virus och malaria.1 För alla de här mikroberna är det T-celler, speciellt Th1-celler, som är viktiga för att försvara oss mot ovan nämnda infektioner. Ernerudh påpekar att det är intressant att den ökade risken endast gäller under tredje trimestern, det visar att omregleringen är som mest uttalad då.


3. Förbättring av MS vid graviditet
Att MS och andra autoimmuna sjukdomar förbättras under graviditet – och MS är definitivt inte lokaliserad i livmodern påpekar Ernerudh – måste vara kopplat till en systemisk effekt.
 

GraMS-studien (Graviditet och MS) är en multicenterstudie som omfattar Stockholm, Linköping, Jönköping och Kalmar, där man samlar in blodprov från kvinnor med MS före graviditet (om möjligt), under de tre trimestrarna och efter graviditet. Man vill undersöka den gradvisa omregleringen av immunsystemet som sker under graviditet i takt med att skovfrekvensen minskar. Tanken är att undersöka alla gener och proteiner i olika immunceller och göra en total kartläggning av vad som händer. Studien är färdiginsamlad men resultaten är inte analyserade.

 

Graviditet och MS

Jan Ernerudh hänvisar till en klassisk studie i New England Journal of Medicine från 1998, över skovfrekvensen i samband med MS.2 Undergraviditet ses en minskning av skovfrekvensen, framförallt under tredje trimestern. Han förtydligar att detta stämmer då det är under tredje trimestern som mest omreglering sker, vilket också förklarar den ökade infektionskänsligheten vid denna tidpunkt. Man ser dessutom en ökad skovfrekvens direkt efter graviditet och att skovfrekvensen därefter återgår till hur det var innan. Detta är resultat som har visats i många olika studier.

Men Ernerudh menar att denna bild emellertid håller på att förändras i och med att det blir allt vanligare att patienterna står på medicinering innan graviditet. Skovfrekvensen är ju därmed ofta låg innan graviditet, men riskerar att öka under graviditet beroende på om behandling avbryts eller ändras innan och hur lång tid innan graviditet detta sker. Resultatet beror också på hur långverkande behandlingen är. Alternativt fortsätter medicineringen under graviditeten i vissa fall.


I en studie där man har undersökt antal skov i den här nya behandlingseran bekräftas att skov ses under graviditet.3

– Vi ser att det sker en hel del skov och inte minst under tredje trimestern faktiskt, då vi nästan förväntar oss att knappt ha några skov alls, säger Jan Ernerudh och tillägger att det även efter graviditeten finns ett antal skov. Det vanligaste var att patienterna i studien hade slutat med behandlingen innan graviditeten. Utfallet visar att det totalt var 5 procent av kvinnorna som hade skov året innan graviditet och att det under graviditet var 17 procent som hade skov. Ernerudh påpekar att denna ökning av skov under graviditet beror på att man haft behandling innan och sen har slutat med behandling innan graviditeten. Risken för skov post partum är lika hög som tidigare och det finns all anledning att snabbt sätta in behandling efter förlossningen, menar Ernerudh. Han menar vidare att bilden förstås redan är förändrad och frågan är nu om det redan är försent att undersöka hur immunsystemet förbättrar MS-patienter under graviditet.

– I vår studie (GraMS) har vi trots allt ett antal obehandlade patienter så vi kommer att kunna göra studier av immunsystemet, och det även viktigt att kartlägga vad som händer om behandling avslutas innan eller under graviditet.
 

Läs mer

REFERENSER:

1. Kourtins et al. N Engl J Med. 2014;370:2211-8

2. Confavreux et al. N Engl J Med. 1998;339:285-91

3. R Alroughani et al. Neurology. 2018; 90:1-7

4. Hellwig and Correale, Clinical Immunology. 2013;149:219-224

5. Jalkanen et al, Mult Scler. 2010; 16: 950-955

6. Manieri, ECTRIMS. 2018

7. Oreja Guevara, ECTRIMS. 2018

8. Torkildsen et al, Mult Scler Rel Disord. 2018;22:38-40

9. Vågberg M, et al. Acta Neurol Scand. 2017.

10. Novakova et al PLOS ONE 2018

11. Lycke et al JNNP 1998

12. Salzer et al., Mult.Scl 2010 Mar;16(3):287-92)

Senast uppdaterad: 2020-10-14
Biogen-12749
Texter: Louise Candert
Foto: Henrik Rådmark


Tysabri® Rx F (natalizumab) ATC kod: L04AA23
Baserad på SPC 10/2019

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Indikation:I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT.
Förpackning, dosering: 300 mg koncentrat till infusionsvätska. Administreras som intravenös infusion en gång var 4:e vecka
Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden.
Graviditet och amning: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning ska avbrytas under behandling.
Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunosuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML.
För mer information om kontraindikationer, försiktighet, biverkningar, dosering och pris vänligen se www.fass.se
Biogen-31823 November 2019