Metoder för att värdera vävnadsskada vid MS

Medical and science background

Tobias Granberg gav en närmare inblick i hur magnetkameraundersökningar fungerar och används vid MS.

Tobias Granberg är ST-läkare i radiologi vid Karolinska Universitetssjukhuset, och leder en neuroradiologisk forskargrupp vid KI som fokuserar på neuroinflammation och neurodegeneration.

Han inleder med en kort tillbakablick till 1981 då den första magnetkamerabilden publicerades och konstaterar att mycket har hänt sedan dess. MR kom in i klinisk rutin under senare hälften av 90-talet och har sedan dess genomgått en snabb utveckling.


MR viktig för att ställa tidig diagnos

Vikten av tidig diagnostik och behandling vid MS för att förhindra handikapp på sikt är centralt vid MS. Det leder Tobias Granberg osökt in på magnetkamerans betydelse för att ställa diagnosen tidigare och för att optimera behandling. Enligt MS-registret är mediantiden till diagnos nu mindre än 6 månader. Kurvan visar hur den här tiden har blivit allt kortare över tid. Granberg menar att med hjälp av magnetkameran kan den här tiden kortas ner ytterligare. Det viktiga är dock att höja sensitiviteten utan att minska specificiteten, så att man inte felaktigt ställer diagnosen MS.

– Om vi då ska hjälpa er att ställa diagnos i rätt tid, så gäller det förstås att det finns en bra tillgänglighet till MR – vilket är en utmaning – men det gäller också att man utför undersökningen på rätt sätt, säger Granberg.

Vidare menar han att det gäller att MR görs regelbundet för att kunna optimera behandlingen, det vill säga årligen för de flesta aktiva MS-patienterna enligt Socialstyrelsens rekommendation.

– Redan på 90-talet hittade man 10 gånger fler lesioner på MR än vad patienten hade skov. Så patienten är egentligen ganska okänslig för sin sjukdom eftersom lesioner kan hamna där de inte ger symtom. För att nå optimal känslighet för hur sjukdomen utvecklas är det idag MR som gäller, menar Granberg. 

 

Nationella riktlinjer

2016 publicerades nationella rekommen­dationer för MR vid MS i Acta Neurologica Scandinavia9. Syftet var att göra MR på samma sätt över hela landet vid samma typ av indikationer. Granberg är en av de experter som ligger bakom riktlinjerna. Representerade var även de flesta andra universitetsklinikerna, Svenska MS-sällskapet och Svensk förening för Neuroradiologi. I riktlinjerna beskrivs bland annat hur MR-protokoll och MR-svar bör se ut. Rekommendationerna håller för närvarande på att revideras.
 

Vad ger kontrastmedel diagnostiskt?

Granberg menar att det här är en relevant fråga att ställa och att det framför allt ger en temporal upplösning. Om man ser kontrastladdning så kan man säga att det inte är en gammal skada. Och hur ny är skadan då? Granberg menar att i medeltal handlar det om 1–2 veckor om man har kontrastuppladdning och i mediantal är det ungefär under en vecka, såvida det inte är en tumörliknande lesion, då kan kontrastladdningen finnas kvar längre, upp till månader.
 

McDonalds-kriterierna

Granberg hänvisar till de reviderade kriterierna, som kom som en julklapp den 21 dec 2017, och vilka skillnaderna blev för de radiologiska kriterierna. När det gäller spridning i rum utökade man lokalen juxakortikal till att även inkludera kortikala lesioner, vilket innebär att man även kan ha en lesion som bara sitter i hjärnbarken. Han kommenterar att man tidigare haft uppfattningen att MS framförallt varit en vitsubstanssjukdom, men att även grå substans är drabbad. Angående spridning i tid fick man inte räkna in symtomatiska lesioner tidigare, men får man nu. Granberg påpekar att det är svårt som radiolog eller neurolog att avgöra om det som syns på MR i hjärnan är något som ger symtom eller inte.


Renässans för MS-patologi i grå substans

MS-patologi i grå substans har varit lite bortglömd under en period, men är nu åter i fokus. När det gäller kortikala lesioner är de en utmaning att avbilda, menar Granberg. Men de är också väldigt specifika för MS. Med högupplösta 3D-bilder, sådana som rekommenderas som nationell standard på alla kliniker i hela Sverige, så kan man faktiskt se kortikala lesioner ibland. Man vet emellertid att det är toppen av isberget man ser, men Granberg menar att det i alla fall talar om att det här är MS och att risken för progression på sikt är större. Vidare menar han att kortikala lesioner indikerar att patienten kanske ska genomgå neuropsykologisk testning, om det inte är gjort tidigare, för att se om det finns kognitiva funktionsnedsättningar. Det finns dock allt bättre sätt att detektera kortikala lesioner med MR. Med en 7 T magnetkamera kan man få riktigt bra upplösning, men ännu finns enbart en forskningskamera med 7 Tesla i Lund och ingen för regelrätt kliniskt bruk i Sverige, trots att tekniken erhållit godkännande för klinik. När Granberg gjorde sin post doc i Boston, kunde han konstatera att kortikala MS-lesioner förekommer hos 93 procent av patienter med tidig MS samt att de gick att hitta i alla delar av hjärnan precis som vid vitsubstansförändringar. 
 

Generellt sett är det viktigt att komma ihåg – och det kan även vi radiologer behöva påminnas om – att MS är en otroligt dynamisk sjukdom. Det enda vi ser är ett fotografi av hur det var just då.


Lesionsmätningar

–  Generellt sett är det viktigt att komma ihåg – och det kan även vi radiologer behöva påminnas om – att MS är en otroligt dynamisk sjukdom. Det enda vi ser är ett fotografi av hur det var just då, säger Tobias Granberg. Han visar en rörlig bild från Boston där man har följt en patient med en aktiv skovvist förlöpande MS under ett års tid med en MR varje vecka.

– Ni ser, det ser ut lite som flygbombningsfoton från andra världskriget. De här vita substansförändringarna dyker upp överallt och har en otrolig dynamik med olika grader av ödem och demyelinisering. Han visar hur lesionerna växer och krymper och påpekar hur svårt det blir att göra en bra mätning på det här. Vidare menar han att de visuella skattningar radiologer gör där de räknar lesioner är ett väldigt grovt mått som stämmer dåligt med hur patienten mår och kommer att få för framtida funktionsnedsättning. Det som gör det svårt att mäta volymer är dels ödemet runtomkring men också signalvariationerna i själva lesionerna.

– Det vi har idag att vi räknar lesioner, men man kan ju ha två små eller en stor, eller haft två små som flyter ihop till en stor. Så det är inte ett bra mått men det är det vi har att tillgå i klinisk praxis idag. Granberg anser att lesionsvolymerna definitivt är ett bättre mått än lesionsantal och berättar att det på forskningsfronten kommer allt bättre verktyg för detta.

Atrofi vid MS

Granberg menar att strikt sett kan man enbart tala om atrofi när man har två tidpunkter, vilket är något av en radiologisk käpphäst. För om man inte vet hur hjärnan såg ut tidigare, vet man inte om det är habituellt eller om det faktiskt är atrofi. Man måste också ta hänsyn till vanligt åldrande som minskar hjärnvolymen med ungefär  0,1–0,5 procent per år. Dagens välbehandlade MS-patienter börjar närma sig atrofihastigheten för normalt åldrande, vilket ställer högre krav på precisionen av atrofimätningar och det är en utmaning, menar Granberg. Vidare anser han att man får ha lite is i magen om man ska mäta atrofi och mäta tidigast efter två år och enbart på en och samma magnetkamera.

Avslutningsvis nämner Tobias Granberg en rad nya vävnadsspecifika metoder som är på gång och som i framtiden kommer ge allt större möjligheter att karaktärisera de vävnadsskador man ser vid MS.

MR-PROTOKOLL ENLIGT NATIONELLA RIKTLINJER OCH REKOMMENDATIONER


MS UTREDNING

Om man har en patient med misstänkt MS men som ännu inte har fått diagnos är det protokollet ”MS-utredning” man ska göra, instruerar Tobias Granberg.

1. 3D T1WI (T1-viktad volymsekvens)

2. SWI (susceptibilitets-viktad bild)

– Det är en blödningskänslig frekvens, syftet med den är dels att man ser om det finns några mikroblödningar eller blödningar i allmänhet, säger Granberg och berättar vidare att man även ser vener tydligt med SWI. MS-placken formeras kring en central venol som syns som en svart prick i mitten av vitsubstansförändringarna. Sekvensen kan således bidra till förbättrad specificitet.

3. DWI (diffusionsviktad bild)

– Det är en sekvens som går väldigt fort och som görs för att se om man har några infarkter. Det gör att man kan hjälpa till att datera MS-lesioner. Om man ser att det finns en diffusionsinskränkning så talar det för att det är en väldigt färsk lesion.


GD-kontrastmedel

När de tre första sekvenserna är gjorda ges gadolinium-baserat kontrastmedel. Granberg hänvisar till den pågående diskussion som förs kring retention av gadolinium i hjärnan.

– Vi ger kontrastmedlet intravenöst men trots det, även om patienten är njurfrisk och har en intakt blodhjärnbarriär, så kommer en liten, liten andel gadolinium att ansamlas i hjärnstrukturer. Granberg menar att den andelen kan minimeras genom att använda moderna kontrastmedel, de som kallas makrocykliska medel. På sikt är ambitionen även att minska behovet av kontrastmedel för att detektera aktiva lesioner.

4. T2WI (T2-viktad axial sekvens)

– Efter kontrastmedlet körs en T2-viktad bild, vilken inte påverkas i någon större utsträckning av kontrastmedlet.

5. 3D T2WI-FLAIR (3D T2-viktad FLAIR)

 – Det är arbetshästen vid MS-diagnostik. Det är egentligen en T2-viktad bild men man tar bort signalen från vanlig cerebrospinalvätska så att det som är kvar i bilden med hög signal är patologisk vätska.

6. 3D T1WI (T1-viktad bild)

– Slutligen så kör vi en likadan T1-viktad  bild. Då jämför vi före och efter kontrast­medel för att se om det finns någon kontrastuppladdning.

– Om man har en patient som plötsligt blir försämrad, men som har sin diagnos, så är det fortfarande det här utredningsprotokollet som ska användas, påpekar Granberg. Det är viktigt för att kunna detektera differentialdiagnoser till ett MS-skov.


MS UPPFÖLJNING

Det här protokollet används för MS-patienter som ska göra sin vanliga planerade årliga uppföljning. Det är en förkortad version av utredningsprotokollet där man bara kör sekvenser efter kontrastmedel, vilket kan ges utanför kameran för att spara tid.


Gd-kontrastmedel

1. T2WI

2. 3D T2W-FLAIR

3. 3D T1WI

– Det som vi diskuterar nu vid revisionen är att helt enkelt ta bort kontrastmedlet vid rutinmässiga kontroller och syftet med det är dels att man minskar undersökningstiden för patienten, man slipper nålsticket och man sparar pengar, men sen är det här med gadoliniumretentionen som gör oss lite fundersamma.


MS EXTRA UPPFÖLJNING VID PML-RISK

(JC-virus-positiv med Tysabri (natalizumab)-behandling) Det här protokollet kommer utgå eftersom JC-virus vid Tysabri-behandling inte är lika frekvent som förut.
 

Läs mer

REFERENSER:

1. AP Kourtins et al. N Engl J Med. 2014;370:2211-8

2. Confavreux et al. N Engl J Med. 1998;339:285-91

3. R Alroughani et al. Neurology. 2018; 90:1-7

4. Hellwig and Correale, Clinical Immunology. 2013;149:219-224

5. Jalkanen et al, Mult Scler. 2010; 16: 950-955

6. Manieri, ECTRIMS. 2018

7. Oreja Guevara, ECTRIMS. 2018

8. Torkildsen et al, Mult Scler Rel Disord. 2018;22:38-40

9. Vågberg M, et al. Acta Neurol Scand. 2017.

10. Novakova et al PLOS ONE 2018

11. Lycke et al JNNP 1998

12. Salzer et al., Mult.Scl 2010 Mar;16(3):287-92)

Senast uppdaterad: 2020-10-12
Biogen-12749
Texter: Louise Candert
Foto: Henrik Rådmark

 


Tysabri® Rx F (natalizumab) ATC kod: L04AA23
Baserad på SPC 10/2019

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Indikation:I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT.
Förpackning, dosering: 300 mg koncentrat till infusionsvätska. Administreras som intravenös infusion en gång var 4:e vecka
Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden.
Graviditet och amning: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning ska avbrytas under behandling.
Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunosuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML.
För mer information om kontraindikationer, försiktighet, biverkningar, dosering och pris vänligen se www.fass.se
Biogen-31823 November 2019