Neurodegenerativa biomarkörer vid MS

Medical and science background


Jan Lycke pratar om degenerativa biomarkörer vid MS och särskilt om den idag heta biomarkören neurofilament, som nu även kan mätas i blod.

Professor Jan Lycke har arbetat med MS under många år och är en av medlemmarna i den meriterade programkommittén. Han inleder med att berätta att man har forskat om neurofilament som biomarkör under 20 års tid. Att det blivit så hett nu är för att det kan mätas i blod, något som amerikanerna är särskilt intresserade av, eftersom de sällan gör lumbalpunktion.

– Det är som vanligt inom neurologiområdet, stor skepsis kring nyheter, säger Jan Lycke och ler lite. Han påpekar att de mått som används idag, EDSS och att titta på vita fläckar vid MR som ett mått på sjukdomsaktivitet, är grova mått.

– Så nu när vi har fått ett kvantitativt mått som man kanske kan använda på ett mer genomgripande och dynamiskt sätt, så tror jag vi ska ta emot det med öppna armar.



Jan Lycke – Professor

MS Centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg


Så nu när vi har fått ett kvantitativt mått som man kanske kan använda på ett mer genomgripande och dynamiskt sätt, så tror jag vi ska ta emot det med öppna armar.
 

Vad är en biomarkör?

En biomarkör är något som kan indikera en biologisk process, en patologisk process och som vi kan påverka med terapi.


Inflammation vs degeneration

Något som är viktigt att tänka på och som har diskuterats i årtionden är om degenerationen vid MS är sekundär till inflammationen eller om det är en primär process. Men Lycke menar att mycket talar för att det åtminstone i början av sjukdomen är en inflammatorisk process som ger upphov till skador och degeneration. Vidare menar han att vid debuten och under det skovvisa förloppet finns en hög inflammatorisk aktivitet som kan påverkas med antiinflammatorisk behandling, medan senare i förloppet där man har andra processer finns mindre möjlighet att påverka förloppet med immunmodulerande eller immunosuppressiv terapi.


Biomarkörer vid MS

Det finns en hel rad olika neurodegenerativa biomarkörer. De som är mest studerade vid MS är neurofilament och i viss mån även GFAP.

 

GFAP som biomarkör

Det här är en markör för astrocytskada/aktivitet som är förhöjd vid degenerativa sjukdomar och även vid MS. Man har kunnat se att de som har progressiv sjukdom stiger mer än dubbelt så mycket/år i GFAP jämfört med de som har skovvist förlöpande MS. Lycke menar att det här är en markör på progress, eller astroglios. Vidare berättar han att de inte har sett att nivåerna av GFAP normaliseras om man behandlar de här patienterna. Det gör att GFAP inte är en bra markör för inflammatorisk sjukdomsaktivitet och monitorering av behandling. GFAP kan numera även detekteras i blod med ultrakänsliga analysmetoder.
 

Neurofilament som biomarkör

Neurofilament är axonets cytoskelett som vidmakthåller diametern på axonen och bidrar till den axonala transporten och homeostasen i nervcellen. Neurofilament består av fem subenheter. Av dessa är det den lätta kedjan som man studerar, men det finns även en intermediär, en tung subenhet, en som kallas perferin och en som kallas alfa-internexin. Den lätta kedjan är den mest förekommande och mest lösliga. Den stabiliserar de andra subenheterna. Den frigörs i störst mängd vid skador och är den mest lösliga subenheten, medan några av de andra är fosforylerande och klibbar ihop sig.

 

Varför neurofilment vid MS?

Lycke menar att det som gör neurofilament så attraktivt är att den är ospecifik markör, det vill säga att den inte är kopplad till MS eller någon specifik sjukdom utan är en generell markör för axonskada, vilket innebär att oavsett mekanismen bakom skadan så får man en påverkan.

– Det innebär också att när man gör intervention så spelar det inte så stor roll hur man intervenerar. Om man får en effekt på neurofilament så är antagligen behandlingen gångbar för den sjukdomen. Så det skulle gå att använda den här markören likväl för ALS som för vissa demenssjukdomar, för att se om man har effekt av behandlingen, säger Lycke. Han menar också att neurofilament är en fenomenal markör vid MS, då man kan påvisa axonal skada oavsett den bakomliggande patologiska processen och att nivån av neurofilament sjunker och till och med normaliseras när immunmodulerande terapi sätts in.


Neurofilament, en markör för sjukdomsaktivitet

När man tittade på neurofilament i förhållande till andra biomarkörer i likvor10 visade det sig att neurofilamenten associerar bättre med inflammatoriska aktivitetsmarkörer jämfört med degenerativa markörer vid MS, något som enligt Lycke talar för att neurofilament framförallt är känslig för inflammatoriskt medierad sjukdomsaktivitet. I en annan studie11 tittade man på relationen till skov och såg då att det från skovdebut till lumbalpunktion var en kraftig förhöjning av neurofilament hos dem som lumbalpunkterades tidigt mot dem som punkterades sent efter skovdebut. Vid akuta skov sker således en omfattande axonal skada, konstaterar Lycke.


Neurofilament vid prognos och val av behandling

Lycke hänvisar till en studie från Umeå12 där man tittade på det prediktiva värdet genom att följa EDSS dvs svårighetsgraden av MS hos ett antal patienter under 13–14 års tid. Man såg då att patienter som vid sjukdomsdebuten hade över 386 ng/L hade en sämre prognos än de som hade en lägre nivå. Det här gällde framförallt de som gjorde lumbalpunktion i samband med skov då korrelationen var bättre än under remission. Man kunde också se att risken för att gå över i sekundär progression ökade med höga nivåer jämfört med de som hade låga nivåer.

Lycke menar att neurofilament kan användas som en prediktor för en allvarlig sjukdom och vägas in vid val av behandling.

–  Om vi har en patient som har ett skov och vi ser många lesioner på magnetkameran och samtidigt föreligger en hög nivå av neurofilament, så indikerar det att den här patienten har en sjukdomsprocess som är mycket skadlig på axonen. Då ska man ha en effektivare behandling hos den patienten, säger Jan Lycke.
 

Neurofilament i blod

Numera kan neurofilament även mätas i blod. Det har visat sig att neurofilament i likvor är betydligt känsligare än neurofilament i blod. Det finns även skillnader mellan serum och plasma, där serum verkar vara känsligare än plasma. Nivåerna är i regel lite högre i serum än vad de är i plasma. Men Lycke menar att korrelationen mellan serum och plasma gentemot likvor är hög hos MS-patienter men också hos friska kontroller och vid andra neurologiska sjukdomar.

– Man kan i princip säga att man kan överföra resultaten från likvor till blod, menar han.
 

Åldersberoende nivåer

Jan Lycke visar den tabell de använder på Sahlgrenska för neurofilamentnivåer i olika åldrar och konstaterar att skillnaden mellan nivån efter 59 år är 5–6 gånger så hög som nivån före 30 års ålder, vilket indikerar att den axonala degenerationen också ökar med åldern. Vidare påpekar han att man därför måste ha koll på hur gammal patienten är när man tar sitt prov och analyserar det. Att nivåerna är åldersberonde ses även i blod men inte lika uttalat och det behöver säkerställas vilka gränsvärden man ska använda vid mätning i blod. Det har däremot konstaterats att neurodegeneration är lika mellan könen.
 


Jag tror att man kanske i framtiden kan överväga att använda sig av neurofilament som del av NEDA.

 

Neurofilament i NEDA

Med NEDA (No Evidence of Disease Activity) menas att patienter saknar skov, inte försämrats i neurologiskt status och saknar nya lesioner på MR. Jan Lycke tror att neurofilament skulle vara ett bra komplement till NEDA för värdering av patienter. Han refererar till ett material på över 500 patienter, där man tittar på neurofilament, MR-aktivitet, klinisk aktivitet och EDSS. Där har det tydligt framkommit att det finns en hel del patienter som inte har någon aktivitet kliniskt eller på magnetkamera, men som ändå har förhöjda nivåer av neurofilament. Det har visat sig även kunna vara tvärtom, det vill säga att det finns aktivitet på MR men inte förhöjt neurofilament.

– Neurofilament frisätts vid axonal skada oavsett var skadan föreligger i nervsystemet. Diffusa skador, skador av grå substans eller spinala lesioner som vanligtvis inte undersöks eller kan detekteras vid återkommande MR kontroller av hjärnan, kan påvisas med neurofilament. Man lägger således till en ny kvalitet i värderingen av patienten när man använder sig av neurofilament. Så jag tror att man kanske i framtiden kan överväga att använda sig av neurofilament som del av NEDA.


En fantastisk utveckling

Under de här dryga 20 åren som man forskat på neurofilament har utvecklingen även gått framåt när det kommer till detektion av neurofilament.

Första ELISAn var en polyklonal sandwich som togs fram i Göteborg under 90-talet med en detektionsnivå som möjliggjorde bestämning av neurofilament i likvor hos sjuka. Man gjorde lite senare i Umeå en monoklonal sandwich-ELISA som var betydligt känsligare där man även kunde bestämma neurofilament i likvor hos friska. Det är den som används idag. Nu finns dessutom en ultrakänslig metod kallad SIMOA (Single molecule array)  med vilken man kan bestämma neurofilament i blod både hos sjuka och friska.

– Det är ju en ganska fantastisk utveckling, säger Jan Lycke.
 

Läs mer

REFERENSER:

 

1. AP Kourtins et al. N Engl J Med. 2014;370:2211-8

 

2. Confavreux et al. N Engl J Med. 1998;339:285-91

 

3. R Alroughani et al. Neurology. 2018; 90:1-7

 

4. Hellwig and Correale, Clinical Immunology. 2013;149:219-224

 

5. Jalkanen et al, Mult Scler. 2010; 16: 950-955

 

6. Manieri, ECTRIMS. 2018

 

7. Oreja Guevara, ECTRIMS. 2018

 

8. Torkildsen et al, Mult Scler Rel Disord. 2018;22:38-40

 

10. Vågberg M, et al. Acta Neurol Scand. 2017.

 

11. Novakova et al PLOS ONE 2018

 

12. Lycke et al JNNP 7998

 

13. Salzer et al., Mult.Scl 2010 Mar;16(3):287-92)


Senast uppdaterad: 2020-10-12
Biogen-12749
Texter: Louise Candert
Foto: Henrik Rådmark

 


Tysabri® Rx F (natalizumab) ATC kod: L04AA23
Baserad på SPC 10/2019

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Indikation:I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT.
Förpackning, dosering: 300 mg koncentrat till infusionsvätska. Administreras som intravenös infusion en gång var 4:e vecka
Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden.
Graviditet och amning: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning ska avbrytas under behandling.
Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunosuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML.
För mer information om kontraindikationer, försiktighet, biverkningar, dosering och pris vänligen se www.fass.se
Biogen-31823 November 2019