Real world data över tid bekräftar effekt och säkerhet vid behandling av MS


Lansering av nya läkemedel föregås alltid av undersökningar där patienter randomiseras i kliniska prövningar för att utvärdera effekt och säkerhet. Men registreringsstudierna är bara början på kunskapsresan kring ett läkemedel. Det är först efter några års användning i klinisk praxis som man med större säkerhet kan bekräfta läkemedlets nytta/risk-profil. Biogen har därför omfattande uppföljningsprogram över lång tid för MS-läkemedlen, Tysabri och Tecfidera. Under de senaste åren har interimsdata från långtidsuppföljningarna med båda preparaten publicerats. Man kan konstatera att registreringsdata i kombination med erfarenheterna från klinisk användning (real world data (RWD)) som hittills presenterats, visar att läkemedlens effekt och säkerhet kvarstår över tid.

Tysabri® (natalizumab) och Tecfidera® (dimetylfumarat) är två MS-läkemedel som utvecklats och tillhandahålls av Biogen. Båda läkemedlen har funnits tillgängliga under flera år och den kliniska erfarenheten växer. Tysabri, som lanserades 2006, har hittills använts för behandling av mer än 200 000 patienter över hela världen1. Tecfidera, som lanserades 2014, är världens mest förskrivna MS-läkemedel med över 400 000 behandlade patienter2. I Sverige har vi erfarenhet från 3 199 patienter som behandlats med Tysabri och 2 320 med Tecfidera3.

De båda läkemedlens effekt och säkerhet har dokumenterats genom  stora kliniska randomiserade prövningar, samt i klinisk praxis i långtidsuppföljningar och data från MS-register  (i Sverige t ex IMSE) har bidragit till en successivt ökande kunskap kring preparatens effekt och säkerhet.  Nyligen har vi kunnat ta del av interimsresultat från långtidsuppföljningar av patienter från registreringsstudier och i observationsstudier. För både Tysabri och Tecfidera finns nu patienterfarenhet för upp till 10 år.

Effektdata för Tysabri vid lansering och över tid
Tysabri registrerades som den första monoklonala antikroppen med indikation skovvis förlöpande MS (RRMS). Till grund för godkännandet låg en stor kontrollerad randomiserad studie över två år, AFFIRM4. Studien visade  positiv effekt på sjukdomsprogress och god tolerabilitet vid behandling av patienter med aktiv RRMS.

Under de två år som patienterna följdes i AFFIRM-studien (n=942; Tysabri 627/placebo 315) var antalet årliga skov i Tysabrigruppen 0,26 jämfört med 0,80 i placebogruppen (P<0,001). Tysabri-behandling minskade också risken för kvarstående (bekräftad efter 24 veckor) progress av funktionsnedsättning med 54% jämfört med placebo (p>0,001).

Tysabri-effekten på MRT-parametrar visade en tydlig reduktion av antalet kontrastladdande T1 lesioner (Gd+-lesioner), med 92% (0,1 vs 1,2), 83% färre nya eller förstorade T2-hyperintensiva lesioner (1,9 vs 11,0), och 71% färre nya T1-lesioner (1,1 vs 4,4) jämfört med placebo (P<0,001 för samtliga).

Interimsdata efter upp till 10 års uppföljning av Tysabribehandling i den pågående TOP-studien5 presenterades vid ECTRIMS i Berlin 2018. Totalt baserades analysen på 6 148 patienter som behandlats mellan 1–130 månader (median 62 månader). Resultatet bekräftar de tidigare kliniska effekter som beskrivits för Tysabri.

Den årliga skovreduktionen som tidigare visats för två års behandling kvarstår under år 3–10. Den totala skovfrekvensen för patienter med aktiv Tysabri-behandling var under hela perioden 0,15, vilket motsvarar en reduktion av antalet skov med 92,5% jämfört med patienternas situation året innan behandling initierades (Fig 1). En majoritet av patienterna (63%; 3 878/6 148) var helt skovfria under hela uppföljningstiden och den kumulativa sannolikheten att förbli skovfri under 10 års behandling låg på 45,8%. Medelvärdet för EDSS hölls stabilt under hela behandlingsperioden.
 


Fig 1. Årlig skovfrekvens under upp till 10 års behandling med Tysabri. Observera att grafens första stapel representerar antalet skov under året innan behandling initierats.


Säkerhetsdata för Tysabri vid lansering och över tid
I den två-åriga AFFIRM-studien visade Tysabri en god tolerabilitet och antalet rapporterade biverkningar skiljde sig inte från placebo (95%; 596/627 vs 96%; 300/312). Antalet milda till måttliga biverkningar var (72%; 451/626) för Tysabri-behandlade och (69%; 215/312) för placebo och det rapporterades fler allvarliga biverkningar i placebogruppen (19%; 119/627 vs 24%; 75/312, P=0,006), huvudsakligen beroende på att placebogruppen hade betydligt högre andel skov (6%; 38/627 vs 13%; 40/312), p<0,001).

De vanligaste biverkningar som rapporterades var yrsel, illamående, nässelutslag och stelhet i samband med infusionerna. Överkänslighetsreaktioner rapporterades hos ca 4% av patienterna.

Andelen infektioner var densamma i de båda behandlingsgrupperna. Ett fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) rapporterades i registreringsstudien och det visade sig i klinisk användning att denna infektion förekom i ökad frekvens vid behandling med Tysabri. Intensiva forskningsinsatser har lett till att kunskapen om PML och riskminimering vid Tysabribehandling har ackumulerats över tid. Idag är riskstratifiering för PML ett självklart inslag vid behandling med Tysabri.

TOP-studien bekräftar att Tysabris tidiga säkerhetsdata överensstämmer med vad som ses efter längre tids behandling. Författarna till studien konstaterar att inga nya varningssignaler har uppfattats efter 10 år. Över tid var det 13,5% (830/6148) av patienterna som rapporterade allvarliga biverkningar. Den totala förekomsten av opportunistiska infektioner och PML var låg (0,002–0,003 händelser per patientår) och så var även antalet rapporterade maligniteter över tid. Den vanligaste orsaken till att patienter avbröt behandlingen var ett positivt JCV-index.

Effektdata för Tecfidera vid lansering och över tid
Tecfidera godkändes för behandling av RRMS 2014 och registreringen baserades på två 2-åriga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier; DEFINE6 (n=1 234 patienter) och CONFIRM7 (n=1 417 patienter). Studierna var likvärdiga avseende behandlingsregim och upplägg, men CONFIRM hade utöver placebo, en referensarm med patienter behandlade med glatirameracetat. I båda studierna var Tecfidera-doseringen, 240 mg två eller tre gånger dagligen.

Resultatet från de båda studierna visade att Tecfidera under två års behandling i princip halverade skovfrekvensen jämfört med placebo. Det primära effektmåttet i DEFINE var andel skovfria patienter efter 2 år. Totalt 73% (603/826) av de Tecfidera-behandlade patienterna var skovfria efter två år jämfört med 54% (188/408) för placebo (P<0,001). I CONFIRM var det primära effektmåttet årlig skovfrekvens och där låg behandlingsgruppen på 0,22 skov per år jämfört med 0,40 för placebo (p<0,001), dvs en minskning med 44%.

DEFINE-studien visade att Tecfidera fördröjer funktionsnedsättningen hos patienter med RRMS. Det visades genom en minskning av sjukdomsprogressionen, mätt som kvarstående försämring av EDSS under minst 12 veckors uppföljning, med 36% (P<0,01) jämfört med placebo (antalet patienter utan försämring i EDSS var 140/826 för Tecfidera och 110/408 för placebo). I CONFIRM-studien uppmättes ingen signifikant effekt på sjukdomsprogressionen.

I DEFINE såg man även efter två års behandling en 90-procentig reduktion av antalet Gd+-lesioner (0,1 vs 1,8), minst 80% färre T2-lesioner (3,2 vs 16,5) och 72% färre nya hypointensiva T1-lesioner jämfört med placebo (2,0 vs 5,7, p<0,001 för samtliga MRT-resultat). I CONFIRM var skillnaden avseende effektmått baserade på MRT mellan Tecfidera-behandlade patienter och placebogruppen aningen mindre.

För Tecfideras räkning pågår just nu en 12-årig uppföljningsstudie, ENDORSE8,9, som inkluderat alla patienter från DEFINE och CONFIRM. Tidigare placebo-patienter och patienter som behandlats med glatirameracetat inkluderades med samma dosering, så i analyserna av data har de placebobehandlade patienterna två års kortare behandlingstid. För att begränsa mängden data i denna sammanfattning fokuserar denna artikel enbart den grupp patienter som kom från aktiv Tecfidera-behandling. Totalt inkluderades då 1 736 patienter, varav 618 har behandlats under minst 10 år.

Interimsdata från totalt 5 och 10 års uppföljning av Tecfidera-behandling visar en bibehållen effekt över tid. Den årliga kumulativa skovfrekvensen för patienter som behandlats upp till 10 år var 0,057 och över hela 10-årsperioden 0,107 (Fig 2). 73% (451/618) av alla behandlade patienter hade inga eller högst ett skov under perioden och mediantiden till första skov var 517 veckor.

Andelen patienter med EDSS ≤ 3,5 låg efter 2 år på 89% (164/184), efter 8 år på 80% (147/184) och efter 10 års behandling på 79% (145/184). En majoritet av patienterna 63% (3 878/6 148) uppvisade inte någon sjukdomsprogress alls och den kumulativa sannolikheten att förbli skovfri över 10 år var 45,8%.

För MRT-fynd över längre tids behandling med Tecfidera är vi än så länge hänvisade till 5-års data. Vid denna tid var 88% (134/152) av Tecfidera-patienterna fria från Gd+-lesioner. 73% (99/135) hade inga T1-lesioner och 63% (96/152) inga nya eller förstorade T2-lesioner.

Säkerhetsdata för Tecfidera vid lansering och över tid
I DEFINE och CONFIRM konstaterades att Tecfidera tolereras väl och att incidensen av biverkningar inte skiljde sig från placebo. De flesta rapporterade biverkningar bedömdes vara milda eller måttliga. De biverkningar som förekom oftare hos Tecfidera-behandlade patienter var flush och gastrointestinala biverkningar som magsmärta, diarré, illamående och kräkningar. I båda fallen var problemen ofta övergående och patienterna påverkades mest under den första behandlingsmånaden.

Andelen patienter som avbröt sin behandlingen på grund av biverkningar var 16% (133/826) i Tecfidera-gruppen och 13% (53/408) i placebo-gruppen (ingen statistisk signifikans). Av de mera allvarliga biverkningarna var ett nytt MS-skov den vanligaste, vilket dock var betydligt vanligare i placebogruppen. Antalet och typen av infektioner skiljde sig inte mellan grupperna och den totala andelen allvarliga infektioner under studietiden låg på 2% (9/826 respektive 7/408).

Säkerhetsprofilen vid användning upp till 10 år av Tecfidera är i ENDORSE-studien i stora drag jämförbar med den som redovisats i DEFINE och CONFIRM. Frekvensen och typen av biverkningar är likvärdig. PML har i ett fåtal fall inträffat hos patienter som behandlats med Tecfidera. I övrigt har man inte sett nya biverkningar och  ingen ökad risk för allvarliga infektioner (6%; 12/192 under 10 år) eller maligniteter har kunnat detekteras. 
 


Fig 2. Skovfrekvens hos Tecfidera-behandlade patienter under de två första åren av behandling respektive efter 8 och 10 års behandling.

Sammanfattning
Biogen ser långtidsdata i klinisk praxis, sk RWD som en viktig del i beslutsunderlaget för att kunna optimera omhändertagandet av MS-patienter. Därför fortsätter företaget att utvärdera sina MS-läkemedel, Tysabri och Tecfidera i långtidsuppföljningar av respektive preparats registreringsstudier.


Interimsanalysen från TOP, en stor pågående observationsstudie på Tysabri-behandlade patienter, bekräftar Tysabris effekt avseende skovreduktion, minskad funktionsnedsättning och på MRT-parametrar. Data bekräftar även den långsiktiga säkerheten med preparatet under upp till 10 års behandling. Resultat från ENDORSE-studien visar att den kliniska effekten hos Tecfidera avseende minskat antal skov och utveckling av funktionshinder hos nydiagnostiserade patienter bibehölls under upp till 10 år av kontinuerlig behandling. Även säkerhetsprofilen bekräftas i uppföljningsstudien. Således, för båda produkterna visar data över tid en fördelaktig nytta/risk-profil med kontinuerlig skovreduktion och med bevarad säkerhet över upp till 10 år.
 

Läs mer

REFERENSER:

1. Biogen Data on file. Global Natalizumab (TYSABRI) Postmarketing Safety Update.

2. Updated September 2019.

3. Biogen Inc. Tecfidera® (dimethyl fumarate) Delayed-Release Capsules, for Oral Use Available at: tecfidera.com/content/dam/commercial/multiple-sclerosis/tecfidera/pat/en_us/pdf/full-prescribing-info.pdf. Accessed May 20, 2019.

4. Svenska registerdata från IMSE1 Tysabri och IMSE5 Tecfidera; Rapporter från november 2019

5. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis, Polman <br>CH et al. N Eng J Med 2006;354(9):899-910

6. TYSABRI® Observational Program: Long-term Safety and Effectiveness of Natalizumab in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Patients. Kappos L, Butzkueven H, Spelman T et al. Poster at 34th Congress of the European Committee for Treatment & Research in Multiple Sclerosis ECTRIMS (2018) I October 10–12, 2018 I Berlin, Germany

7. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 for Relapsing Multiple Sclerosis. Gold R, Kappos L, <br>Arnold DL et al. N Eng J Med 2012;367:1098-1107

8. Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis. Fox RJ, Miller <br>DH, Phillips JT et al. N Eng J Med 2012;367:1087-1097

9. Long-term effects of delayed-release dimethyl fumarate in multiple sclerosis: Interim analysis <br>of ENDORSE, a randomized extension study. Gold R, Arnold DL, Bar-Or A et al. Mult Scler J 2017;23(2):253-265

10. Overall Safety and Efficacy Through 10 Years of Treatment With Delayed-release Dimethyl Fumarate in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Gold R, Giovannoni G, Bar-Or A et <br>al. Poster at 34th Congress of the European Committee for Treatment & Research in Multiple Sclerosis ECTRIMS (2019) I September 11–13, 2018 I Stockholm, Sweden

Text: Christian Thorup
Bild: iStock
Biogen-46106

 

Senast uppdaterad: 2020-10-12

Läs mer