Så påverkar dimetylfumarat lymfocytnivåerna vid RRMS


Tidigare studier har visat att behandling med dimetylfumarat leder till en minskning av antalet lymfocyter, som dock oftast stabiliseras på den nya och lägre nivån. Det är inte bara totala antalet lymfocyter som påverkas av behandlingen, utan nivåerna av olika subtyper av lymfocyter förändras också. I en ny studie av lymfocytnivåer hos RRMS-patienter med dimetylfumarat-behandling visas att även om olika subtyper av lymfocyter varierar som resultat av behandlingen, är det totala lymfocytantalet fortfarande det mest effektiva sättet att identifiera risk för svår och långvarig lymfopeni, vilket är en riskfaktor för utveckling av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Man konkluderar också att lymfopeni inte var associerat med en ökad risk för annan allvarlig infektion.

Vid behandling av RRMS med dimetylfumarat är det vanligt att det totala lymfocytantalet (ALC) minskar under det första året, för att sedan stabiliseras på en lägre nivå än den ursprungliga. Tidig minskning av lymfocytantalet hos patienter med dimetylfumarat- behandling har kopplats till en ökad risk att drabbas av svår och långvarig lymfopeni (ALC < 0,5 x 109/L under > 6 månader). Förändringen i ALC tycks dock inte vara associerad med behandlingseffekten, eftersom det inte är någon skillnad i antalet skov över tid för patienter med eller utan lymfopeni. Man har inte heller kunnat visa att behandling med dimetylfumarat skulle orsaka fler allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, än placebo. Dock har enstaka fall av PML rapporterats hos patienter med mild, måttlig eller svår lymfopeni.

Tidigare studier har indikerat att lymfopeni orsakad av dimetylfumarat orsakar en förändring av immunofenotypen, så att antalet cirkulerande minnes-T-celler minskar och att antalet naiva T-celler samtidigt ökar. I den aktuella studien av Mehta D et al. 2019 har man därför analyserat långtidsdata från två studier med dimetylfumarat, ENDORSE (långtidsuppföljning av registreringsstudierna) och PROCLAIM (prospektiv studie, interimsdata vid 6 månader), för att kartlägga funktionella förändringar i lymfocytstatus och eventuella kliniska konsekvenser av dessa förändringar hos totalt 2 633 RRMS-patienter.

För analysen användes perifert blod från dimetylfumarat-behandlade patienter. I proverna kvantifierades olika typer av immunceller med hjälp av flödescytometri. För vissa patienter bedömdes lymfocytantal inte bara under behandling utan även efter avbruten behandling. ALC relaterades sedan till förekomsten av biverkningar, inklusive allvarliga och opportunistiska infektioner, samt malign sjukdom.

Genomgång av det stora materialet visade att ALC, som förväntat sjönk efter insatt behandling med dimetylfumarat. Nivåerna stabiliserades sedan, vilket återspeglades i en minskning av antalet cirkulerande funktionella subtyper av lymfocyter. Den totala nivån av lymfocyter var nära korrelerad med antalet CD4+ och CD8+ T-celler. Behandlingen förändrade också immunofenotypen för cirkulerande lymfocyter. De relativa frekvenserna av cirkulerande minnesceller av både T- och B-cellstyp minskade, samtidigt som antalet naiva och immunoregulatoriska celler ökade.

Det tycks alltså som att dimetylfumarat, påverkar balansen mellan olika subtyper av lymfocyter på samma sätt som vid ett anti-inflammatoriskt tillstånd. Författarna spekulerar i att det kan vara en bidragande orsak till den minskade sjukdomsaktivitet som ses vid behandling med dimetylfumarat. De relativa förändringar i subtyper av cirkulerande lymfocyter som observerades, var oberoende av absoluta cellantal eller ALC-nivåer. Det bekräftar tidigare kliniska data som antyder att effektiv behandling med dimetylfumarat inte måste ligga nära eller på de nivåer som kan orsaka lymfopeni.

Det förekom ingen ökning av svåra infektioner eller maligniteter hos dimetylfumarat-behandlade patienter. Resultat påverkades inte heller av stratifiering mot ALC eller olika T-cellsubpopulationer (CD4+ och CD8+).

För patienter som avbröt behandling på grund av lymfopeni ökade ALC efter utsättning av dimetylfumarat. Tiden för återhämtning varierade framför allt med durationen av lymfopenin.

Författarna sammanfattar med att konstatera att monitorering av ALC fortfarande är det mest effektiva sättet att identifiera patienter i riskzonen att utveckla långvarig, uttalad lymfopeni, vilket i sig är en riskfaktor för progressiv multifokal leukoencefalopati hos dimetylfumarat-behandlade patienter. Resultatet indikerar att monitorering av olika subtyper av lymfocyter inte är nödvändig ur säkerhetssynpunkt. Man observerade inte heller någon ökad risk för allvarliga infektioner hos patienter med lågt ALC. Konklusionen är att studieresultatet bekräftar och förstärker stödet för den positiva nytta-risk-profilen som tidigare beskrivits vid behandling av RRMS med dimetyldumarat.

Vid ALC under 0,5 x 109/liter i mer än 6 månader bör dimetylfumarat i enlighet med produktresumén sättas ut.

 

Text: Christian Thorup
Bild: iStock
Biogen-52553
 



REFERENSER:

  1. Mehta D, Miller C, Arnold DL et al. Effects of dimethyl fumarate on lymphocytes in RRMS.
    Neurology 2019;92:e1724–e1738. Doi:10.1212/WNL.0000000000007262


Läs mer

Biogen-52553
Senast uppdaterad: 2020-09-07