15 år med behandling med Tysabri® (natalizumab)


För 15 år sedan godkändes Tysabri® - natalizumab som behandling för patienter med skovvis förlöpande MS.(1) Idag har över 220,000 patienter behandlats med detta läkemedel, världen över, vilket motsvarar över 881,000 patientår.(2) I Sverige har enligt IMSE-1 registret 3456 patienter fått behandling med Tysabri sedan godkännandet 2006.(3)

 

Historien om Tysabri®

Den första patienten som inkluderades i Tysabris registreringsstudie AFFIRM var 2001 och studien publicerades i början av 2006 i The New England Journal of Medicine. Totalt inkluderades 942 patienter varav 627 randomiserades till att få Tysabri® och 315 till placebo. (5)

I november 2004 godkändes Tysabri av FDA (Food and Drug Administration) för behandling av patienter med skovvis MS i USA.(6) Året därefter drogs godkännandet tillbaka och de pågående studierna pausades. Detta på grund av några fall av PML (progressiv multifokalencefalopati).(7) Efter utökad nytta/risk bedömning kom Tysabri® tillbaka på marknaden 2006 i USA.(8) Samma år godkände EMA Tysabri® för behandling av patienter med aktiv skovvis förlöpande MS.(1) I år har Tysabri® varit ett behandlingsalternativ, i 15 år, för MS patienter i behov av mer effekt.(1)

Tysabri® har under dessa år administrerats som en intravenös infusion var fjärde vecka som tar ca en timme. Nu finns Tysabri® i två beredningsformer i och med den nya subkutana administrationsformen. Tysabri® subkutan injektion ges som två injektioner var fjärde vecka. Det ger möjlighet till kortare administreringstid, reducerad eller slopad monitorering och även möjlighet att ges utanför sjukhuset av sjukvårdspersonal.(1)

Säkerhetsuppdateringar över tid

Tidigt efter det första godkännandet 2004 identifierades de första fallen av PML som ledde till att läkemedlet togs bort från marknaden. Tre riskfaktorer har identifierats öka risken för PML och det är behandlingens varaktighet (speciellt efter 2 år), förekomst av anti-JCV-antikroppar och tidigare användning av immunsuppressiva läkemedel. Under årens lopp har flera verktyg utvecklats kopplat till att minska risken för PML hos Tysabribehandlade patienter. Bland annat kom 2011 anti-JCV-antikropps-testet STRATIFY JCV®, vilket också senare har inkluderades i läkarinformationen. Under 2012 kom de första riskstratiferingstabellerna vilka utvecklats i takt med mer tillgänglig data. År 2012 kom även de första riskalgoritmerna att använda som underlag för att estimera risken för PML (på gruppnivå). År 2016 kom ytterligare en uppdatering av riskalgoritmen, vilket är den som är aktuell idag.(9)

Lärdomar längs vägen
En av de senaste säkerhetsuppdateringar som skett är inkluderingen i produktresumén och läkarinformationen om förlängt doseringsintervall* som ytterligare en mitigeringsåtgärd att reducera PML-risken hos JCV-positiva patienter. Läs mer om detta i både Tysabris produktresumé och Läkarinformation.(1,9)

Fler lärdomar ses i observationsstudien TOP (Tysabri Observational Program). TOP initierades 2007 och det primära syftet är att studera säkerheten över tid men även utvärdera effekt över tid (bland annat ARR). Totalt ingår 17 länder i studien och idag är ca 6600 patienter inkluderade. Förra året publicerades 10 års interims data som bekräftar säkerhet och effekt upp till 10 år. Inga nya säkerhetssignaler identifierades.(4) 

*Den godkända dosen för Tysabri (natalizumab) är 300 mg doseras var fjärde vecka. 


Text: Biogen

Bild: iStock

Biogen-117788 augusti 2021
Senast uppdaterad: 2021-08-30

Referenser

1, Tysabri IV (natalizumab) SPC och Tysabri SC (natalizumab) SPC 07/2021

2, Biogen data on file 2021

3, The immunomodulation and Multiple Sclerosis Epidemiology study (Tysabri, natalizumab). IMSE-1. Karolinska Institute, April 2021

4, Butzkueven H et al. Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 year of real-world data from Tysabri Observational Program (TOP). J Neurol Neurosurg Psychiatry. epub 2020 Mar 2020; doi: 10.1136/jnnp-2019-322326.

5, Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910

6, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2004/125104_0000_ltr.pdf

7, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1798374/

8, https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/antegren/

9, Tysabri (natalizumab) Läkarinformation 

 

Tysabri intravenös (IV) ingår ej i förmånen, Tysabri subkutan (SC) ingår i förmånen.

Tysabri™ (natalizumab) Rx ATC kod: L04AA23

Koncentrat till infusionsvätska 300 mg EF, ej förmån. Förfylld spruta 150 mg F, inom förmån.
Baserad på SPC Tysabri IV & SPC Tysabri SC 05/2022

Indikation: I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT.  Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden. Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunosuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML. Graviditet: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning: Amning ska avbrytas under behandling.
Förfylld spruta ska administreras av sjukvårdspersonal.

För ytterligare information om dosering, kontraindikationer, varningar och försiktighet, biverkningar, förpackningar och pris vänligen se www.fass.se. Biogen-31823 september 2022

Läs mer

Farmakologiska och kliniska data stöder godkännande av subkutan injektion av Tysabri™(natalizumab).

Subkutan (SC) injektion av MS-läkemedlet Tysabri™ (natalizumab) godkändes av den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), baserat på resultat från studierna DELIVER och REFINE.

Läs mer
Betydelsen av MR för MS – förr, nu och i framtiden

Forskaren och radiologen Tobias Granberg berättar om magnetkamerans utveckling och betydelse vid MS. 

Läs mer
En djupdykning i Tysabris® (natalizumab) effekt- och säkerhetsdata

E-kurs- En djupdykning i Tysabris® (natalizumab) effekt- och säkerhetsdata.

Läs mer
Fortsatt behandling med Tysabri® under graviditetens första trimester?

Utsättning av Tysabri® (natalizumab) bör övervägas om en patient blir gravid under pågående behandling, och individuell bedömning av nytta i förhållande till risk vid utsättning skall göras. En ny studie undersöker hur gravida kvinnor med RRMS och deras foster påverkas av behandling med Tysabri® under den första trimestern.

Läs mer
Covid-19 och MS: vad vet vi om risker och vaccination

Föreläsning Jan Lycke, Covid-19 och MS: vad vet vi om risker och vaccination

Se film
Praktiska råd - Subkutan injektion

Dosering och administering av Tysabri.

Läs mer
Film-T- och B-cellers roll vid vaccinering av MS-patienter under COVID-19 pandemin

Beskrivning av T- och B-cellers interaktion vid vaccinering under COVID-19 av MS-patienter.

Se film
Vad vet vi om återkomst av sjukdomsaktivitet efter utsättning av natalizumab?

Ibland måste behandlingen med natulizumab avbrytas på grund av att MS-patienten utvecklat en ökad risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati). 

Läs mer
Administration av subkutan injektion med Tysabri® (natalizumab)

Tysabri (natalizumab) finns i två beredningsformer, intravenös infusion (IV) och subkutan injektion (SC). I denna film får du information om hur man ger Tysabri subkutan injektion.

Se film
Har du beställt en kylväska för dina patienter som står på Tysabri SC?

Om inte, så kan du nu göra det genom att kontakta din Biogen representant eller via biogenpro.se (beställa material funktionen). Med en kylväska kan patienten hämta ut Tysabri SC på apoteket och säkerställa obruten kylförvaring.

Läs mer
Informationsfilm om Tysabri™ (natalizumab) subkutan injektion för patienter

Patientinformationsfilm om Tysabri (natalizumab) subkutan injektion. Filmen berör områden så som Vad är Tysabri? Hur ges Tysabri SC, samt eventuella biverkningar att vara uppmärksam på samt PML.

Läs mer
Vaccination - en viktig fråga under ECTRIMS 2021

Den 13-15 oktober genomfördes ”ECTRIMS 2021 – the Digital Experience” med framgång. Denna rapport skriven av docent Charlotte Dahle fokuserar på kunskapsläget om MS-etiologi, Covid-19 och vaccination.

Läs mer
Informationsfilm om Tysabri™ (natalizumab) subkutan injektion för patienter

Patientinformationsfilm om Tysabri (natalizumab) subkutan injektion. Filmen berör områden så som Vad är Tysabri? Hur ges Tysabri SC, samt eventuella biverkningar att vara uppmärksam på samt PML.

Se film
Kan läkemedel spara pengar åt den offentliga sektorn?

Ökade läkemedelskostnader beskrivs ofta som en utmaning och en löpande kostnad för sjukvården. Men i en publicerad artikel år 2020 visar Kotsopoulos och medförfattare att läkemedel också kan ge ekonomiska vinster. I en del fall kan läkemedel leda till ökade skatteintäkter och minskade offentliga utgifter så att nettoutfallet blir positivt.

Läs mer
Information om effekt vid förlängt doseringsintervall av Tysabri

Resultat från NOVA-studien tyder på att sjukdomskontroll kvarstår när patienter, som är stabila under behandling med Tysabri var 4:e vecka i minst ett år, byter till dosering var 6:e vecka.

Läs mer
Ectrims 2020 - JCV-negativa patienter står kvar länge på natalizumab

Anders Berglund, PhD, Biogen, berättar om en poster som presenterades på ECTRIMS 2020 med data från svenska IMSE-1.

Se film
Vad kan vi lära oss från data i MS-registret om COVID-19 och MS?

MS-registret har en särskild modul för COVID-19. Professor, och överläkare i neurologi, Jan Hillert, presenterar vad vi vet idag om de patienter som haft Covid-19 i Sverige.

Se film
Kunskapsläge covid-19 och vaccin

Docent och överläkare Soo Aleman ger en uppdatering kring de olika vacciner som är aktuella för vaccinering mot covid-19. Soo beskriver de olikheter som finns mellan olika vacciner.

Se film
Covid-19 och MS: Neurologens perspektiv

Jan Lycke, professor vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset,  diskuterade resonemanget bakom Svenska MS-sällskapets rekommendationer under ett webinar om Covid-19 och MS som hölls den 3 februari.

Läs mer
Sammanfattning webinar COVID-19 infektionen och MS 3 februari 2021

Ta del av inspelade föreläsningar av Professor Jan Lycke, Professor Jan Hillert samt Docent Soo Aleman.

Läs mer
MS, COVID-19 och vaccination

I denna film tar doktor Enrique Alvarez (MD och PhD vid Rocky Mountains Multiple Sclerosis center i Colorado, USA) med oss på en föreläsning om MS, COVID-19 och vaccinationer.

Se film
TOP 10-years realworld data

Long-term safety and effectivness of natalizumab treatment in clinical practice: 10-years of real-world data from the Tysabri observational program (TOP) Journal of neurology

Se film
Jan Lycke Riskreduktion för PML med Tysabri i Sverige

Professor Jan Lycke om varför incidensen av PML-fall med Tysabri® (natalizumab) ligger lägre i Sverige jämfört med den globala incidensen. 

Se film
Gavin Giovannoni: Antal PML-fall över tid

Gavin Giovannoni om utvecklingen av PML-fall med natalizumab över tid på ECTRIMS 2018 i Berlin.

Se film
Nolan Campbell Riskstratifiering vs kumulativ risk för Tysabri och PML

Nolan Campbell om olika sätt att titta på risk och att förebygga PML vid behandling med Tysabri® (natalizumab).

Se film
Inspelade föreläsningar från sjuksköterskemötet 11 mars 2021

Nu finns filmerna från årets sjuksköterskemöte 2021, Rum för MS tillgängliga för dig att se.

Läs mer
MS och graviditet

Föreläsning Katharina Fink om MS och graviditet, MS

Se film
MS: Basal sjukdomskunskap och kort om behandling

Föreläsning med Eva Sivertsdotter-Basal sjukdomskunskap och behandling, MS

Se film
Förklarande film om Tysabri SC data från DELIVER och REFINE

Här har du möjlighet att ta del av bland annat farmakokinetik och farmakodynamik för Tysabri SC från studierna DELIVER och REFINE på ett överskådligt sätt i en kort animerad film. 

Läs mer
Analasys of the immune response to SARS-CoV-2 vaccinations

Due to their varied mechanism of action and impacts on the immune system, DMTs may reduce humoral or cellular immune responses to vaccines, including against SARS-CoV-2.

Läs mer
Material för dig som är sjuksköterska och arbetar med Tysabri (natalizumab)

Detta material handlar om Tysabri iv (intravenös infusion) Materialet är utvecklat tillsammans med sjuksköterska Annelie Andersson, neurologmottagningen Vrinnevisjukhuset Norrköping.

Läs mer
Potentiella fördelar med Tysabri SC jämfört med Tysabri IV

Vilka är de potentiella fördelarna med subkutan administrering av natalizumab jämfört med intravenös administrering, ur ett patientperspektiv?

Se film
E-kurser: Tidig behandling och neurofilament vid MS

Den ena handlar om vinsterna av att diagnostisera och behandla MS i ett tidigt skede. Den andra handlar om neurofilament light och varför det är en potentiell biomarkör vid MS.

Läs mer
Ectrims 2020 - Demyelinisering och hjärnatrofi vid MS

Film från Ectrims 2020 med Lenka Nováková, Demyelinisering och hjärnatrofi vid MS-Ectrims 2020

Se film
Ectrims 2020 - CSF NfL och klinisk praxis

Doktor Igal Rosenstein presenterade en poster på ECTRIMS/ACTRIMS 2020 där han studerat neurofilament light i CSF som en biomarkör för MS i klinisk praxis.

Se film
Hur hanterar vi kognition vid MS och hur blir det i framtiden?

Kognitiv dysfunktion är vanligt inom MS, men kunskapen kring tillståndet och hur man bäst bromsar en negativ utveckling är fortfarande begränsad. En publikation summerar läget och diskuterar framtida behandlings- och forskningsstrategier.

Läs mer
Brain Age Estimation och framtidens MR-forskning vid MS

Norske forskaren Einar Høgestøl om MR vid MS, om att hitta tidiga biomarkörer för MS om Brain Age Estimation och att mäta hjärnaktivitet i olika nätverk i hjärnan.

Läs mer
Blåsbesvär vid MS

Sjuksköterskan och uroterapeuten Anna Martinson de Cárdenas föreläste om MS och blåsbesvär ­­på ett patientmöte under hösten. Ett problem som 70–80 procent av MS-patienterna besväras av. Det handlade om hur problemen yttrar sig och vilken hjälp man kan få – för det finns hjälp att få vid blåsbesvär vid MS.

Läs mer
Trötthet eller fatigue?

Neurologen Björn Hedström reder ut skillnaderna mellan trötthet och fatigue vid MS och menar att trötthet med automatik inte kan skyllas på MS.

Läs mer
Tidigt insatt behandling bättre än senare

En dansk observationsstudie över lång tid visar på viktiga skillnader i behandlingsresultat mellan tidigare och senare insatt behandling. Läs en sammanfattning av studien här.

Läs mer
Förklarande filmer inom Infektion & Vaccination

Animerade och beskrivande filmer om infektion och vaccination.

Läs mer
Fampyra™ (fampridin) kan ges även till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion

I Fampyra™s produktresumé har man begränsat kontraindikationen vid nedsatt njurfunktion till att inte längre omfatta patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion. Det gör att fler patienter kan dra nytta av behandlingen.

Läs mer
Registrering av Covid-19-infektion i svenska MS-registret

Jan Hillert, professor vid Karolinska Institutet och registerhållare vid svenska MS-registret presenterade färska data från Covid-19-modulen under Biogens webinar som hölls den 3 februari.

Läs mer
Hur informerar man barn till förälder med MS om MS – stöd och verktyg till barn och föräldrar

Föreläsning med Anna Cunningham, hur informera barn om MS och MS-stöd till föräldrar med MS

Se film
Samband och skillnader mellan kognitiv dysfunktion, MS fatigue och depression

I denna föreläsning diskuteras sambandet mellan kognition, fatigue och depression vid MS. 

Se film
Infektioner i tonåren kan ge ökad risk för MS

Enligt en ny studie i Brain kan svåra infektioner under tonåren ge ökad risk att drabbas av MS längre fram. Detta gäller särskilt vid svåra infektioner i hjärna och ryggmärg, men även i luftvägarna. 

Läs mer
Förbättrad gastrointestinal tolerabilitet med en ny oral fumaratbehandling

Det nyligen godkända MS-läkemedlet Vumerity™ (diroximelfumarat, DRF) ger en förbättrad gastrointestinal (GI) tolerabilitet jämfört med Tecfidera™ (dimetylfumarat, DMF). Detta stöds av data från fas 3-studien EVOLVE-MS-2 [1].

Läs mer
Film om behandling med Tecfidera™ (dimetylfumarat)

Denna film tar upp behandling med Tecfidera™ (dimetylfumarat) som är indicerat för behandling av skovvis förlöpande MS. 

Se film
Sten Fredrikson - Behov av bättre mätmetoder

I den här filmen berättar han också om hur kognition bäst kan mätas...

Se film
Tobias Granberg - Därför behövs 7-teslan

 I den här filmen berättar Tobias Granberg om sin forskning och om en poster om 7-tesla...

Se film
A large prospective multicenter cohort study evaluating the humoral immune response to SARS-CoV-2 vaccination by DMT exposure

The serological response, adverse effects, and clinical effectiveness of vaccination against SARS-CoV-2 in patients with MS treated with DMTs remains largely unknown.

Läs mer
Posterdata med riskfaktorer för MS från ECTRIMS 2021

En forskargrupp från Karolinska Institutet presenterade under ECTRIMS 2021 tre olika postrar. De handlade om huruvida olika riskfaktorer och genetiska faktorer samverkar och ökar risken för MS.

Läs mer
Nya rön om Epstein-Barr virus och MS öppnar möjligheter

Ny forskning visar att Epstein-Barr virusinfektion är en förutsättning för insjuknande i MS, vilket öppnar för att behandling mot viruset skulle kunna hindra uppkomst av sjukdomen.

Läs mer
Kort om behandling med Fampyra™ (fampridin)

Fampyra™ (fampridin) är en behandling för förbättring av gångförmåga hos vuxna patienter med multipel skleros med nedsatt gångförmåga (EDSS 4-7).

Läs mer
Webinar om kunskapsläget beträffande vaccination vid MS med fokus på nya data som framkommit under Covid-19-pandemin

Webinar om kunskapsläget beträffande vaccination vid MS med fokus på nya data som framkommit under Covid-19-pandemin

Läs mer
Förklarande film om Fampyra™ (fampridin)

Ta del av denna förklarande film om behandling med Fampyra™ (fampridin).

Se film
Podcast – Strategiskt tänkande vid sekvensering av behandlingar vid MS

I detta avsnitt av BiogenTalks delar professor Gabriel Pardo (OMRF, USA) sina insikter om det strategiska tänkandet som vårdpersonal behöver göra vid sekvensering av behandlingar vid multipel skleros.

Lyssna här
Liten vaccinskola - del 2 av 2

Sjukdomsmodifierande behandlingar stör immunsystemet och kan påverka effekten av vaccin. Den här andra delen handlar om hur det fungerar och vilka vaccin MS-patienter kan ta och vilka de inte kan ta.

Läs mer
Sammanfattning av docent Magnhild Sandberg, del 1: ECTRIMS 2021 är historia!

ECTRIMS 2021 är historia!
Treatment of Relapsing-remitting Multiple Sclerosis – Educational Session 2.

Läs mer
Liten vaccinskola - del 1 av 2

Här går vi igenom grunderna för vaccin. Hur allt började men också vilka olika typer av vaccin som finns idag och hur de fungerar. I nästa del fokuserar vi mer på vad som gäller vid vaccination av personer med MS.

Läs mer
Sammanfattning av docent Magnhild Sandberg, del 2: ECTRIMS 2021 är historia!

I denna delsummering av ECTRIMS 2021 belyser docent Magnhild Sandberg bland annat Scientific Session 1.

Läs mer
Summering ECTRIMS 2021 av docent Magnhild Sandberg

2021 blev återigen ECTRIMS kongressen virtuell i och med det pandemiska läget i världen. Den gick av stapeln under namnet ”ECTRIMS 2021 – The digital experience”.

Läs mer
Sammanfattning av docent Magnhild Sandberg, del 3: ECTRIMS 2021 är historia!

Detta är delsummering tre av docent Magnhild Sandberg om data som presenterades 2021 på den virtuella ECTRIMS kongressen.

Läs mer
Patientfall att lösa – biogenpatientfall.se

Neurologer i Sverige och Norge har utvecklat fler patientfall för dig att ta ställning till. Vilken diagnos ställer du? Vilken MS-behandling väljer du? Hur tänker du utifrån MR-bilder och andra sjukdomstillstånd?

Läs mer
Vumerity™ har fått subvention för patienter med skovvis förlöpande MS

Den 22 april 2022 beslutade TLV att bevilja subvention för det nya MS-läkemedlet Vumerity™ (diroximelfumarat). Indikationen för Vumerity™ är för vuxna patienter med skovvis förlöpande MS.(1)

Läs mer
Resumé från webinaret Fokus Neurologi MS 2022

Det varierade programmet handlade om nya biomarkörer i likvor, monitorering av neurofilament i blod, vaccinationsimmunologi och en föreläsning om karaktäristik och prognos vid MS hos barn.

Läs mer
Plegridy™ (peginterferon beta-1a) kan användas vid behov under graviditet och amning.

SPC för Plegridy tillåter användning vid behov under graviditet och amning.

Läs mer
E-kurs: MS och diagnoskriterier – McDonald

E-kurser är ett enkelt sätt att ta del av värdefull information när det passar dig som bäst. Biogen har tagit fram en kort utbildning om diagnoskriterierna för MS. Utbildningen är på engelska och belyser diagnoskriterier över tid, de senast uppdaterade McDonaldkriterierna från 2017 och framtiden.

Läs mer
Amningsspecialist om amning vid MS

I 25 års tid har amningsspecialisten Elisabeth Hjärtmyr hjälpt och stöttat mammor med problem och funderingar kring amning. Så även mammor med MS.

Här berättar hon hur man kan stötta mammor som på grund av medicinering inte kan eller behöver sluta amma.

Läs mer
VUMERITY™ (diroximelfumarat) SMS-tjänst

Ett nytt informationsmaterial, sms-tjänst för patienter som står på Vumerity. En kostnadsfri tjänst som patienten själv anmäler sig till för att komma ihåg att ta sin medicin enligt ordination.

Läs mer
Vumerity™ (diroximelfumarat) och lymfopeni

Vumerity (diroximelfumarat) är ett läkemedel indicerat för behandling av skovvis förlöpande MS med antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper.

Läs mer
ENDORSE bekräftar effekt och säkerhet vid fumaratbehandling av MS

Under 2021 presenterades långtidsdata där man följt MS-patienter i upp till 13 år med dimetylfumarat (DMF) som kan extrapoleras till effekt och säkerhet för långtidsbehandling med Vumerity (diroximelfumarat, DRF) (1,2).

Läs mer