EACTRIMS 2020 – en neurologs dröm (del 2)

ECTRIMS genomfördes i år tillsammans med ACTRIMS och sändes virtuellt från Washington i och med den rådande samhällssituationen med Covid-19 pandemin. En av deltagarna var överläkaren, neurologen och internmedicinaren Björn Hedström som arbetar vid Ängelholms sjukhus. Här är del två i hans artikelserie ”EACTRIMS 2020 – en neurologs dröm”. 

Titeln var ” New insights in immunopathogenesis” och var en odyssé över de viktigaste artiklarna som skrivits inom MS-forskningen under de senaste 18 månaderna. Han började med en sammanfattning av vad som händer vid MS.

Så vad är nytt? ”A lot!” var det enkla svaret. Mer än 40 ”high impact” artiklar har skrivits i tvärvetenskapliga tidsskrifter (som Science, Nature och liknande) förutom många fler i MS-relaterade tidskrifter. Dr Bittner valde ut fyra olika områden att fokusera på; gliaceller, neurodegeneration, det adaptiva immunsystemet och reverse translation.

Tidigt skede, fokalt

1. Migrationen av T-celler över blodhjärnbarriären
2. Reaktiveringen av T-cellen av antigenpresenterande celler i det perivaskulära rummet
3. Rekryteringen av ytterligare immunceller och utvecklingen av lesioner
4. Demyeliniseringen och neuronal skada i paremkymeet via olika vägar (pathways)

Senare, diffust

1. Compartementisering (”trängselutveckling”) pga immunresponsen
2. Nya skadevägar med fokus på det innata immunsystemet/gliacellsrelaterade mekanismer
3. Neuronala ”intrinsic” skademekanismer

Han ställde några frågor

• Är dessa två förklaringsmodeller för förenklade?
• Varför är dagens behandlingsalternativ mest effektiva om de sätts in under det första året?
• Behöver vi ha andra angreppspunkter mot progressiv MS?
• Hur kan vi stimulera fördelaktig immunsystemsaktivitet?
• Kan nyupptäckta processer i immunsystemets ”crosstalk” användas för att skapa nya behandlingsmetoder?

Gliaceller - Vi har fått en ökad förståelse för inflammerade astrocyter.

MAFG-förändrade astrocyter främjar CNS-inflammation. Man kan påverka DNA och RNA i astrocyterna på flera olika sätt bla med gensaxen CRISPR-CAS9. Slutsatsen i studierna är att resultaten identifierar flera möjliga nya MS-terapier.

En ökad förståelse för mononucleära celler/fagocyters roll
Åtta olika monocyter och dendritiska celler har identifierats varav Cxl10⁺ verkar vara mest patogen och ett möjligt terapeutiskt mål.

Dubbel roll för myeloida celler i CNS
Microglia, dendritceller och makrofager kan ha både negativa (antigenpresenterande, proinflammatorisk cytokinfrisättning, chemokinfrisättning och sekretion av neurotoxiska molekyler) och positiva (bortförskaffande av slaggprodukter, antiinflammatorisk cytokinfrisättning och befrämjande av cellreparation). Man har sett hur microglia tar upp levande astrocyter och fagocyterar dem, vilket om vi lär oss stimulera det i en tidig fas kan bromsa inflammationen.

Nya mekanismer för neurodegeneration och neuroprotektion

Nytt mått på neurodegeneration

S-NfL är, i alla fall på gruppnivå, ett bra mått på axonal skada och neuroinflammation. Den svarar väl mot både skov och MR-plack och förutsäger tidig handikapputveckling. Kan hjälpa oss välja hur aktiv behandlingen behöver vara.

Neuroinflammation inducerar toxisk proteinackumulation i neuron
Detta orsakar en störd energimetabolism och proteinhomeostas. På möss har man sett proteinet bassoon öka markant. Detta motsvaras hos oss av TAU och synuclein. Detta skulle man kunna minska farmakologiskt via en proteosomaktiverare.

Under remission (mellan skoven) går cortex neuron in i ett hyperaktivt stadium
Detta leder till en ökad Caspaseaktivitet i hyperaktiva neuron vilket leder till skador på neuronala nätverk. Man har sett att neuroinflammation leder till hyperaktivitet på ställen långt från själva inflammationen. På kort sikt leder detta till hyperaktivitet som ger en orolig fenotyp (både hos möss och människor) och på lång sikt ger det en maladaptiv hyperaktivitet som leder till neurodegeneration och cortikal hypoaktivitet

Calciuminflöde via mambranrupturer i nanostorlek främjar axonal degeneration hos EAE
(EAE= experimental autoimmune encefalomyelitis)
Man ser den axonala calciumhöjningen som en möjlig farmakologisk reversibel ”point of fate”

Välgörande immunologiskkommunikation i CNS (beneficial CNS crosstalk)
Det föreligger en, av T-cellerna oberoende, kommunikation där IL4 binder till IL4 receptorn på neuronet och främjar den axonala integriteten och neuronal återhämtning och reparation som man skulle kunna påverka farmakologiskt.

Nya regulatoriska celler och pathways och CNS-specifika funktioner av T-celler
Många studier visar på Th17:s roll i immunoinflammationen

Det adaptiva immunsystemet

MS och nutrition har studerats och stora steg har tagits. Några exempel är att dietärt tryptofan som finns ibland annat kött, hård ost, mjölk, vissa nötter och bönor kan ha en viktig roll i autoimmuniteten vid MS som behöver studeras mer. Att fettsyran pentanoat minskar autoimmuniteten genom att modulera den metabola epigenetiska crosstalken mellan lymfocyter.

T-celler attackerar grå nervceller direkt vid progressiv MS

• Grå substanspåverkan förekommer alltid vid MS
• β-synucleinreaktiva T-celler är kopplade till skada i den grå substansen och är ökade hos patienter med progressiv MS men inte hos patienter med RRMS
• β-synuclein kan bli ett mål för behandling i sena stadier av MS

β-integrin och KVI.3-kanalberoende signaler stimulerar frisättning av glutamat från Th17-celler

• Glutamatfrisättningen från T-celler kan bli ett behandlingsalternativ
• Vissa patienter med höga nivåer av Th17-celler får höga nivåer av glutamat. Detta kan blockeras med en glutaminasinhibitor med lång verkan (på råttor och möss hittills)

Reverse translation

Forskningsvärden har blivit bättre på att ta till sig kunskaper från real life data, t.ex. anti B-cellsbehandling där man först såg en klinisk effekt och nu har man börjat förstå varför. Man har också sett skillnad mellan effekt på dimetylfumarat (DMF) beroende på om man har high-affinity T-celler eller low affinity T-celler där effekten verkar vara störst på high-affinity T-celler. Man har hittat nya ”modes of action” för DMF där man ser att den reducerar Tc17 men inte Th17-celler. Man har sett att Tc17nivåerna innan behandling är högre hos responders än hos icke- responders. Man ser också att monocyterna (monocyte counts and monocyte ROS) stiger hos responders beroende på olika profiler i cellernas glukolys.

Text: Björn Hedström, Överläkare, Neurolog och Internmedicinare, Ängelholms sjukhus
Bilder: Privat-Björn Hedström

Biogen-77634 oktober 2020
Senast uppdaterad: 2020-12-22