Nya rön om Epstein-Barr virus och MS öppnar möjligheter

En ny rapport publicerad i Science visar en 32-faldig ökning av risken att drabbas av MS efter infektion med Epstein-Barr virus (EBV). Resultatet tolkas som att det nu är ställt utom tvivel att viruset är en förutsättning för insjuknande i MS, vilket öppnar för att behandling mot EBV skulle kunna hindra uppkomst av sjukdomen. En modell för sjukdomsutveckling av MS har beskrivits i samma tidskrift.

Epstein-Barr virus (EBV) har en tropism för B-celler och EBV-infekterade B-celler har detekterats i hjärnan hos patienter med MS. Det har länge postulerats att infektion med EBV är en utlösande faktor för utveckling av multipel skleros. Ett omfattande arbete för att kartlägga mekanismen bakom detta har utförts på senare år men är fortfarande en utmaning för forskarna, trots att det publicerats åtskilligt i ämnet.

Hur kan EBV inducera MS-sjukdomen?
En modell för hur utveckling av MS skulle kunna gå till har nu beskrivits av Robinson och Steinman utifrån tillgängliga rön (1). En viktig utgångspunkt för modellen är fynden av ”molecular mimicry” det vill säga molekylär likhet mellan EBV virala proteinsekvenser och humana myelinproteinsekvenser och även med andra proteiner i centrala nervsystemet. Detta inducerar den autoimmunitet som karaktäriserar MS.  EBV infekterar B-celler och orsakar transformation av dessa. Det resulterar i en expansion av patologiska kloner som via blodbanan tar sig över blod-hjärnbarriären i aktiverad form (Fig. 1). EBV kan även trigga axonal skada som ”bystander” och CD8+ T-cellsorsakad axonal skada har konstaterats vid kvarstående EBV-infektion i hjärnan.

_{Fig. 1.  Modell för utveckling av MS: (1) Molekylär likhet mellan EBV nukleära antigen (EBNAs) och humana myelinproteiner aktiverar autoimmunitet. (2) EBV-orsakad B-cellstransformation och genom uttryck av latenta membranproteiner (LMP1 och LMP2A) sker klonal expansion av patogena plasmablaster. (3) Migration av aktiverade patogena B-celler till centrala nervsystemet. Figur från referens 1.}

Eftersom MS är en ovanlig sjukdom i motsats till EBV, som förekommer ymnigt i befolkningen (<90% har haft det), har det varit mycket svårt att fastställa kausalitet mellan EBV-infektionen och MS-utveckling. Nu har en longitudinell undersökning av EBV-serologi i prover, från en kohort bestående av över 10 miljoner unga vuxna som var under militärtjänstgöring i den amerikanska armén 1993-2013, analyserats för att undersöka denna hypotes (2). Det kunde utföras tack vare tillgång till sparade blodprover från regelbunden HIV-testning, vilket var obligatoriskt under tjänstgöringstiden.

Man fann 955 fall av MS i kohorten och för varje individ identifierades tre blodprover tagna innan MS-diagnosen ställdes (det först tagna blodprovet, det senaste innan MS upptäcktes och ett däremellan). Varje MS-fall matchades med två slumpmässigt utvalda kontroller av samma kön, ålder, etnicitet, typ av militärtjänst och tidpunkt för denna. Sammanlagt 801 MS-fall och 1566 kontroller hade tillgängliga blodprover för EBV-serologisk analys. De flesta undersökta individerna var under 20 år då det första blodprovet togs och de som utvecklade MS uppvisade de första symptomen 10 år (median) efter det första provet. Vid tidpunkten för det första blodprovet var 35 MS-fall och 107 kontroller EBV-negativa. Alla utom en av de seronegativa MS-fallen blev seropositiva för EBV innan deras MS-sjukdom diagnosticerades. Mediantiden från tidpunkten för estimerad EBV-infektion till MS-diagnos var 7,5 år. Den höga andelen som serokonverterade i MS-gruppen (95%) kontrasterar mot den lägre andelen (57%) i gruppen som inte fick MS (Fig. 2A). Risken att utveckla MS ökade 32 gånger för de individer som serokonverterade jämfört med dem som inte gjorde det (HR=32,4; 95% CI 4,5 - 245,3; p <0,001). Initialt seropositiva personer hade en 26 gånger högre risk att utveckla MS än seronegativa personer (HR=26,5; 95% CI 3,7 - 191,6; p= 0,001(Fig. 2C). Serokonversion eller initial seropositivitet mot cytomegalvirus (CMV) var däremot inte relaterat till risk att utveckla MS (Fig.2 B och D).

_{Fig. 2. Infektion med Epstein-Barr virus inträffar innan utveckling av MS och fler individer som utvecklar sjukdomen serokonverterar jämfört med friska kontroller (A). Som jämförelse analyserades förekomst av cytomegalvirus (CMV) innan MS-debut utan att någon sådan skillnad mellan de som fick MS och kontroller kunde detekteras (B). En uttalad ökning av risk att utveckla MS sågs hos dem som serokonverterade eller var initialt seropositiva för EBV, jämfört med personer med persisterande seronegativt status (C). Man observerade inte någon association mellan MS-risk och antikroppsstatus mot CMV (D). Figur från referens 2.}

Finns det något mer stöd för att EBV orsakar MS?
För att ytterligare belysa relationen mellan EBV-infektion och MS mätte man även serumkoncentration av neurofilament light chain (sNfL), som är en icke specifik biomarkör för neuronal degeneration, hos initialt seronegativa personer som senare utvecklade MS (n=35). Initialt och vid tidpunkten för serokonversion hade denna grupp samma nivåer av NfL som icke MS-sjuka kontrollpersoner. Däremot ökade nivåerna av sNfL hos dem som fick MS efter att EBV-infektion detekterats. Således sågs inga tecken till neuroaxonal degeneration innan EBV serokonversion hos personer som senare utvecklade MS. Detta indikerande att EBV-infektionen sker innan, inte bara symptomdebut, utan också innan man kan detektera bakomliggande patologiska biologiska tecken.

Kan man behandla MS genom att förhindra EBV-infektion?
Nästan alla drabbas av EBV-infektion, men endast ett fåtal utvecklar MS. Således är även andra faktorer viktiga, exempelvis genetiska, och samverkar i patogenesen. Ett MS-fall i studien uppvisade EBV seronegativitet, vilket författarna spekulerar kring. Det skulle kunna bero på felaktig MS-diagnos eller att personen ej serokonverterat trots EBV-infektion (vilket är ovanligt men ibland inträffar vid infektion eller vaccination). De diskuterar också sannolikheten för att ”confounding factors”, systematiska skillnader mellan individer som serokonverterar och de som fortsätter vara EBV-negativa, skulle kunna förklara fynden i denna studie. Deras slutsats är att kända riskfaktorer för utveckling av MS inte kan förklara resultaten eftersom styrkan av deras association med MS inte är tillräckligt hög. Det råder inte heller någon association mellan kända riskfaktorer och EBV serostatus. Därför ser man de nu presenterade resultaten som ett synnerligen robust bevis för ett kausalsamband mellan EBV och MS. Man anser att den extremt låga risken för MS hos EBV-negativa individer innebär att man skulle kunna testa vaccination mot EBV för prevention av MS. Man spekulerar även kring EBV-eliminering med antivirala läkemedel som ett terapeutiskt alternativ mot MS.

Text: Eva Sivertsdotter
Bilder: Tagna ur referenserna.
Huvudbild: iStock

Biogen-156118 februari 2022
Senast uppdaterad: 2022-02-21

_Referenser

_{1.     Robinson WH and Steinman L. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis. Science 2022; 375: 264-265 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm7930
2.     Bjornevik K, Cortese M, Healy BC et. al., Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022; 375: 296-301 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj8222}