Sammanfattning – följsamhet med fokus på fumaratbehandling av MS

Följsamhet till MS-behandling
Följsamhet till läkemedelsbehandling mäts ofta i begreppen adherence och persistence. Adherence syftar till hur korrekt patienten tar läkemedlet i enlighet med förskriven dos och doseringsschema. Persistence avser hur länge patienten står kvar på behandlingen innan eventuellt avbrott som kan bero på många orsaker (1). Studier från den kliniska verkligheten visar ett mönster av suboptimal följsamhet för användning av sjukdomsmodifierande läkemedel hos MS-patienter som får stora konsekvenser medicinskt, ekonomiskt och ökar belastningen på hälso-sjukvården (2-4). För att optimera en patients följsamhet till behandling och därmed också behandlingsresultat är det viktigt med uppföljning och konsultation där bland annat tolerabilitet och biverkningar bör utvärderas. Detta för att göra en så korrekt bild som möjligt av risk-nytta förhållandet för varje enskild MS-patient (5) (LÄS MER i artikeln: Följsamhet till MS-behandling).

Fumaratbehandling och tolerabilitet

Dimetylfumarat (DMF)
Säkerhetsprofilen för fumaratbehandling med DMF av MS är väl känd genom erfarenhet från över 1 100 000 patientår och mer än 530 000 behandlade patienter världen över. Långtidsdata i RWE-studien ENDORSE bekräftade effekt och säkerhet vid långtidsbehandling av DMF i upp till 13 år med bibehållen gynnsam risk-nytta profil och inga nya säkerhetssignaler observerades (6-8). (LÄS MER i artikeln: ENDORSE bekräftar effekt och säkerhet vid fumaratbehandling av MS) Detta har bidragit till att information finns kring sannolika biverkningar och hur uppkomsten av dessa kan undvikas i vissa fall som kan bidra till en ökad följsamhet (6).

De vanligaste biverkningarna för patienter med DMF är hudrodnad (35 %) och mag-tarm-besvär (dvs. diarré 14 %, illamående 12%, buksmärta 10% , smärta i övre delen av buken 10 %). Hudrodnad och mag-tarmbesvär tenderar att börja tidigt under behandlingen (främst under första månaden) men kan fortsätta uppkomma då och då under behandlingen. De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till avbrott var mag-tarmbesvär (4 %) och hudrodnad (3 %) (6).
 

Vumerity – diroximelfumarat (DRF)
Utöver säkerhetsprofilen och den bekräftade långtidssäkerhetsdatan som presenterades i ENDORSE för DMF (som kan extrapoleras till Vumerity (DRF) baserat på fastställd farmokokinetisk bioekvivalens mellan DMF och DRF) har tolerabiliteten utvärderats vidare för att kartlägga om eventuella skillnader finns mellan DMF och DRF (9-10).  I tabell 1 redovisas resultaten med avseende på GI-tolerabilitet, hudrodnad och värmevallningar från studien EVOLVE-MS-2. Totalt sett, förekom inga oväntade eller nya biverkningar (inkluderat lymfopeni) vare sig för DRF eller DMF utan var i linje med redan känd säkerhetsprofil för fumaratbehandling av MS. För fullständig tabell, se Naismith et al. (10).

Tabell 1. Resultat från EVOLVE-MS-2, en randomiserad fas-3 studie med vuxna patienter med RRMS som pågick i 5 veckor där säkerhet med fokus på GI-tolerabilitet utvärderades.

*Farmakokinetisk bedömning har visat att exponeringen för monometylfumarat efter oral administrering av 462 mg diroximelfumarat och 240 mg dimetylfumarat hos vuxna är bioekvivalent.

**Statistisk signifikans ej redovisad.

***IGISIS=(Individual GI Symptom and Impact Scale), självskattningsskala där incidens, svårighetsgrad, debut och funktionell påverkan av fem enskilda GI-symtom: illamående, kräkning, övre buksmärta, nedre buksmärta och diarré utvärderades.

För fullständig biverkningsprofil, se SPC för Vumerity respektive Tecfidera (6,9).  

Tabell anpassad från SPC:n samt Naismith et al. (9, 10)

Resultatet visar att patienter med Vumerity visade numeriskt färre GI-relaterade biverkningar samt färre utsättningar på grund av mag-tarmbesvär. Även hudrodnad och värmevallningar förekom i mindre utsträckning jämfört med DMF.

Liknande indikation avseende utsättningar relaterat till GI observerades i ACARIA, en retrospektiv RWE-studie där en relativt låg andel MS-patienter avslutade behandlingen med DRF på grund av GI-biverkningar (LÄS MER i artikeln: Vumerity (diroximelfumarat), tolerabilitet och följsamhet))

Självskattningsskalor IGISIS och GGISIS
I EVOLVE-MS-2 användes två självskattningsskalor i syfte att utvärdera den gastrointestinala tolerabiliteten (IGISIS; Individual Gastrointestinal Symptom and Impact Scale IGISIS och GGISIS; Global Gastrointestinal Symptom and Impact Scale).  Varje patient fick skatta 5 enskilda upplevda GI-symtom (illamående, kräkning, övre buksmärta, nedre buksmärta och diarré) inklusive incidens, svårighetsgrad, debut och vilken funktionell påverkan det fick på patientens dagliga liv som t ex arbete och dagliga aktiviteter. Resultatet visade att Vumerity (DRF)-patienterna rapporterade 46 % färre dagar med upplevda GI-symtom jämfört med DMF (1,4 vs 2,6) 95 % CI, 0,54 (0,39-0,75) p=0,0003. Avseende svårighetsgrad och funktionell påverkan tenderade patienter som behandlades med Vumerity (DRF) rapportera att GI-symtom var något mildare och därmed mindre benägna att påverka deras dagliga aktiviteter som arbetsproduktivitet och sjukfrånvaro jämfört med DMF (10). I en post-hoc analys av Wundes et al. (11) inkluderades totalt 502 patienter (DRF=253; DMF=249) från EVOLVE-MS-2 som slutfört minst ett frågeformulär efter baseline. Där skattade 9,5 % (24/253) av patienterna med DRF att GI-symtomen påverkade dagliga aktiviteter jämfört med 28,9 % (72/249) hos DMF-patienterna (statistisk signifikans ej redovisad).

Att tillägga är att det inte finns några validerade självskattningsskalor tillgängliga för utvärdering av GI-symtom och att en osäkerhet finns med patientrapporterade skalor. IGISIS och GGISIS har enbart använts i denna studie och kan inte användas som kliniskt verktyg för att utvärdera MS-behandling och tolerabilitet. Det belyser dock vikten av att patienten själv är uppmärksam på sitt mående och informerar sin läkare eller sjuksköterska hur symtom och eventuella biverkningar påverkar patientens dagliga aktiviteter och livsstil i linje med MS-sällskapets artikel om konsultation (5).

Faktorer som kan bidra till förbättrad tolerablitet och ökad följsamhet avseende biverkningar i form av hudrodnad och mag-tarmbesvär för Vumerity (9).

·       Tillfälliga dosreduktioner till 231 mg två gånger dagligen kan reducera förekomsten av biverkningar i form av hudrodnad och mag-tarmbesvär.

·       Behandlingen ska titreras inledningsvis för att minska uppkomsten av hudrodnad och gastrointestinala biverkningar.

·       För patienter som eventuellt får hudrodnad eller gastrointestinala biverkningar kan tolerabiliteten förbättras om läkemedlet tas tillsammans med mat.

·       En kort behandling med 75 mg acetylsalicylsyra utan enterobeläggning kan vara fördelaktig för patienter med oacceptabel hudrodnad.

Biogen erbjuder också en SMS-tjänst som kan hjälpa patienten som förskrivits Vumerity att komma ihåg att ta sitt läkemedel i enlighet med förskriven dos och administrationsschema. LÄS MER HÄR

Monitorering av lymfocyttal
Patienter som behandlas med fumaratbehandling (DMF och DRF) kan utveckla lymfopeni. På grund av ökad risk för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ska därför lymfocyttalet följas regelbundet under behandling. Om lymfocyttalet är lägre än det normala intervallet ska en grundlig bedömning av möjliga orsaker göras innan behandlingen inleds se SPC för DMF och Vumerity (DRF) (6,9) samt LÄS MER i artikeln: Vumerity (diroximelfumarat och lymfopeni).

Sammanfattning
Följsamhet är en viktig riskfaktor vid behandling av MS som inte bör förbises då det kan bidra till en ökad risk för återkommande skov hos patienten, ökad belastning av hälso-sjukvårdens resurser samt generera ökade vårdkostnader relaterat till MS-sjukvård. Uppföljning och konsultation är viktigt under pågående behandling med informationsutbyte om sannolika biverkningar som ofta tenderar att börja tidigt i behandlingen och hur uppkomsten av dessa kan undvikas. Här är MS-sjuksköterskans roll viktig för att främja följsamhet till behandling i nära dialog med patient och förskrivande läkare. Patientens egen rapportering är viktig som ett komplement för att ge en samlad bild av MS-patientens behandling och hur det påverkar den enskilda patientens dagliga liv.

Säkerhetsprofilen för fumaratbehandling av MS är väl känd med bekräftad långtidssäkerhetsdata från RWE, behandlingsstöd finns tillgängligt såsom monitorering av lymfocyttal och det finns kunskap och erfarenhet kring hur förskrivaren kan hantera eventuella uppkomna biverkningar.

Vid fumaratbehandling av MS är det främst hudrodnad och gastrointestinala (GI) biverkningar som är orsaken till behandlingsavbrott. I kliniska studier har Vumerity (DRF) visat numeriskt färre fall av hudrodnad samt förbättrad GI-tolerabilitet och numeriskt färre utsättningar på grund av GI-biverkningar jämfört med DMF. Liknande indikation observerades i ACARIA, en RWE-studie men flera studier behövs för att få förståelse kring DRF och inverkan av GI-tolerabilitet och hur det påverkar patientens behandling och liv i stort.

Text: Biogen
Bild: iStock

Biogen-187885 november 2022
Senast uppdaterad: 2022-11-01
 

<sub>Referenser
1. Cramer et al. Medical compliance and persistence: terminology and definitions. Value Health. 2008 Jan-Feb;11(1):44-7. doi: 10.1111/j.1524-4733.2007.00213.x.
2. Tan et al. Impact of adherence to disease-modifying therapies on clinical and economic outcomes among patients with multiple sclerosis. Adv Ther. 2011;28(1):51–61.
3. Yermakov S, Davis M, Calnan M, et al. Impact of increasing adherence to disease-modifying therapies on healthcare resource utilization and direct medical and indirect work loss costs for patients with multiple sclerosis. J Med Econ. 2015;18(9):711–720
4. Evans C, Marrie RA, Zhu F, et al. Adherence and persistence to drug therapies for multiple sclerosis: a population-based study. Mult Scler Relat Disord. 2016;8:78–85.
5. Metodbok MS, Konsultationen, Svenska MS-sällskapet, 2022
6. Tecfidera (DMF), SPC 05/22
7. Gold, R. et al. Long-term safety and efficacy of dimethyl fumarate for up to 13 years in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Final ENDORSE study results, Mult Scler J. 2022, 28(5): 801-816. doi: 10.1177/036215379002000105
8. Biogen data on file.
9. Vumerity, SPC 03/22
10. Naismith et al. Diroximel fumarate demonstrates an improved gastrointestinal tolerability profile compared with dimethyl fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results from the randomized, double-blind, phase III EVOLVE-MS-2 study. CNS Drugs 2020; 34(2): 185-196. doi: 10.1007/s40263-020-00700-0
11. Wundes et al. Improved gastrointestinal profile with diroximel fumarate is associated with a positive impact on quality of life compared with dimethyl fumarate: results from the randomized, double-blind, phase III EVOLVE-MS-2 study. Ther Adv Neurol. Disord 2021; 14: 1-14. doi: 10.1177/1756286421993999</sub>