Sammanfattning av docent Magnhild Sandberg, del 1: ECTRIMS 2021 är historia!

Liksom i fjol blev årets konferens en virtuell-konferens, men den förefaller som vanligt ha samlat ett stort antal besökare från ett antal länder i olika världsdelar. För oss i Europa märktes det genom att alla föreläsningar, diskussioner mm startade kl 12 på dagen och inte på morgonen, sannolikt för att göra konferensen något mera ”kund-vänlig” för våra kollegor i USA, som i stort antal brukar delta fysiskt. 

Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis – Educational Session 2

Rubriken föreföll kanske inte så spännande i förstone – Treatment of relapsing-remitting MS – men när jag såg under-rubrikerna blev jag mycket intresserad, och jag lyssnade på tre utmärkta föreläsningar, som alla belyste aktuella frågor:

• ”Should every relapsing MS patient be treated?”
• ”Switching treatments: when and how?”
• ”Is there a place for induction therapy?”

Should every relapsing MS patient be treated?
I sin föreläsning ”Should every relapsing MS patient be treated?” framförde Sastre-Garriga från Barcelona goda argument för både ”ja” och ”nej” men avslutade med tre punkter som talade för behandling:

• unnoticed ongoing damage;
• increasing safety and efficacy of available drugs;
• improvement of our prognostic tools.

Hans avslutande ord blev ”It is hard to say no!”

Men innan han kom så långt, visade han en bild med den lustiga titeln ”Where have all the relapses gone?” med data från en artikel av Xavier Montalban (1). Bilden visar antalet skov i ”historic studies” under åren 1993-2002 och ”modern studies” under åren 2003-2010. Där nämner författaren att man kan förledas att tro att de nya behandlingarna är mera effektiva, men detta är inte hela förklaringen. En nedåtgående trend i skovfrekvens ser man i både placebo- och behandlings-armarna oberoende av hur skov definieras och oberoende av patienternas ålder vid inklusion i studierna. Nya diagnostiska kriterier som lett till kortare tid mellan första symtom och diagnos kan ha bidragit liksom behandlande läkares ovilja att inkludera patienter med ”aktiv” sjukdom och i stället ordinera någon av de existerande behandlingarna.

En bild från ett annat arbete från Barcelona (2) visade med utgångspunkt från ett stort patientmaterial med Clinically Isolated Syndromes (n=1015; följda i medeltal 81 månader) att baseline karaktäristika påverkade risken att utveckla ”clinically definite multiple sclerosis” (CDMS) och att uppnå EDSS 3 eller mer. Kvinnor hade samma risk som män att få CDMS och att uppnå EDSS 3. Yngre patienter hade däremot större risk att övergå i CDMS, men deras risk för funktionsbortfall var lägre. Förekomsten av oligoklonala band i ryggmärgsvätskan ökade också risken för CDMS. Men det som framför allt påverkade risken för CDMS var antalet lesioner i hjärnan påvisade med MRT. En bild från ett arbete som uppgavs vara accepterat visade att de läkemedel som idag är godkända för användning mot MS har bättre effekt jämfört med interferon beta och att s.k. högeffektiva läkemedel har ännu bättre effekt.

Sammantaget påpekade Sastre-Garriga att det finns stor anledning att behandla patienterna (”unnoticed damage is ongoing; available drugs are safer and more effective; our prognostic tools are better”) men vi måste fortsätta att sträva efter en ”personalized approach”.

Switching treatments – when and how?
I den andra föreläsningen “Switching treatments – when and how?” påminde Frauke Zipp om ”ECTRIMS/EAN Guideline” avseende läkemedelsbehandling av personer med MS, som publicerades i Multiple Sclerosis Journal 2018.

De aktuella behandlingarna indelades i fyra stora grupper: “Immune modulators” (interferon beta, glatirameracetat), ”lymphocyte inhibitors” (fumarater, teriflunomid), ”lymphocyte sequesters” (natalizumab, sfingosin-1 phosfate receptor modulators), samt medel som har effekt genom ”lymphocyte depletion/reduction” (alemtuzumab, ocrelizumab, cladribine). Hon visade med data från en review (3) att andelen personer med NEDA (No Evidence of Disease Activity) efter två års behandling varierade från omkring 15-25% (interferon beta) till omkring 50% (ocrelizumab). Överlägset bäst resultat erhölls dock med autolog stamcells-transplantation (70-90%), där bl a resultaten från Uppsala ingick (4). Med så olika verkningsmekanismer följer också olika risker att ta hänsyn till både vid start av behandling och vid eventuellt byte av terapi. Frauke Zipp visade med data från det svenska MS-registret dels att MS i sig ökar risken för infektioner jämfört med befolkningen i övrigt, dels att infektioner som ledde till sjukhusvård var signifikant ökade bland patienter som behandlades med rituximab (Hazard Ratio [HR] 1.7) jämfört med natalizumab, fingolimod, interferon beta och glatirameracetat.(5)

Det är oftast aktivitet i form av ett kliniskt skov eller ny(a) lesion(er) påvisad(e) med MRT, som föranleder diskussion om terapibyte. I sin föreläsning nämnde Frauke Zipp vad man bör ta hänsyn till när man avbryter behandling inför byte till annan terapi, bl a tänka på risken för ”rebound”, dvs kraftig ökning av svåra skov, samt risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) efter fingolimod eller natalizumab. Uppehållet får därför inte bli för långt.

Det finns i detta sammanhang anledning att påminna om ett arbete av Kappos och medarbetare (6) som visade att majoriteten av ”confirmed disability accumulation was associated with PIRA” (Progression Independent of Relapse Activity). Ålder är en annan faktor att ta hänsyn till, särskilt som både läkare och patienter sannolikt drar sig för att avbryta behandling av rädsla för ny sjukdomsaktivitet. En metaanalys av ett stort antal placebo-kontrollerade studier visade att åldern har stor betydelse: effekten av de olika behandlingarna upphörde vid 53 års ålder (7). Lagom till AAN nästa år, 2022, skall förhoppningsvis resultaten av ”DISCOMS” (”Discontinuation of MS”) kunna redovisas. Det är vår kollega John Corboy i Denver (Colorado), som är huvudprövare. Patienter, som är 55 år eller äldre, som inte har haft något kliniskt skov de senaste 5 åren eller någon ny MRT-lesion de senaste 3 åren, har randomiserats till att antingen avbryta pågående behandling eller fortsätta med aktuell pågående behandling, oavsett vilken. Primär endpoint är antalet fall med ny sjukdomsaktivitet i de två grupperna. Totalt har 260 patienter randomiserats och studien skall enligt tidigare uppgifter pågå till februari 2022.

Is there a place for induction therapy?
Under detta speciella år med en pågående pandemi är det också nödvändigt att ta hänsyn till tidpunkten för vaccination mot SARS-CoV-2 både före och under och efter behandling med sjukdomsmodifierande behandlingar, men det skall inte diskuteras här.

Den tredje föreläsningen ställde frågan ”Is there a place for induction therapy?” vilket diskuterades av Maria Trojano. Begreppen ”highly active MS” eller ”aggressive MS” eller ”malignant MS” har ingen accepterad definition men med hänvisning till ett arbete (8) i Multiple Sclerosis Journal med Ellen Iacobaeus som första namn nämndes att prevalensen varierar mellan 5.2% och 8.6%. Ett antal ”red flags” har använts för att kliniskt definiera dessa patienter: bland annat ålder >35 år vid symtomdebut, EDSS 3.0 eller mer under första året samt symtom från pyramidbanan. Imaging har visat att 2 eller flera Gd-positiva lesioner samt ”high lesion load” och lesioner i ryggmärgen karaktäriserar dessa patienter. Neurofilament, som är en biomarkör för axonal skada, visade höga nivåer i ryggmärgsvätskan redan vid sjukdomsdebuten i denna patientgrupp. Med hänvisning till ett antal publikationer pekade Maria Trojano på ett ”treatment paradigm shift” baserat på bl a mer kunskap om ”MS prodrome”, ”silent progression” under relapsing MS samt ett ökande antal publikationer från både randomiserade clinical trials och observationsstudier: tidig användning av ”high efficacy” DMTs minskar risken för ”disability accrual”.

Detta framgår också av resultaten från en jämförelse mellan behandlingsprinciperna i Danmark och Sverige som presenterades under ”Poster tour 4” (Spelman et al.) och som nyligen publicerades (9). I Danmark startar behandling med teriflunomide om inte särskilda skäl (t ex planerad graviditet) talar mot detta. I Sverige startar behandling oftare med högeffektiva behandlingar. Data från de svenska och danska MS-registerna visade betydande skillnader. ”Time to 24-week confirmed disability worsening” var primär endpoint. Den svenska behandlingsstrategin resulterade i ”29% reduction in the rate of post-baseline 24-week confirmed disability worsening relative to the Danish treatment strategy” (P=0.004) samt 24% minskning i patienter som uppnådde EDSS 3 (P=0.03) och 25% minskning som uppnådde EDSS 4 (P=0.01).

Text: Docent Magnhild Sandberg
Toppbild: iStock samt Sprida
Porträttbild Magnhild Sandberg: Från On-demand film på biogenpro.se
Diagram och bilder: i texten är från textförfattaren.

Biogen-147471 november 2021
Senast uppdaterad: 2021-12-08

_Referenser:

_{1)     Montalban et al. J Neurol Sci 2011;311(S1):S35-S42}

_{2)    Tintoré et al. Brain 2015;138(7):1863-1874}

_{3)    Muraro et al. Nat Rev Neurol 2017;13(7):391-405}

_{4)    Burman et al. JNNP 2014;85(10):1116-1121}

_{5)    Luna et al. JAMA Neurol 2019;77(2):184-191}

_{6)    Kappos et al. JAMA Neurol 2020;77(9):1132-1140}

_{7)    Weideman et al. Front.Neurol. 2017;8:577}

_{8)    Iacobaeus et al. Multiple Sclerosis Journal; 2020;26(9):1031-1044}

_{9)    Spelman et al. JAMA Neurol 2021;78(10):1197-1204}