Sammanfattning av docent Magnhild Sandberg, del 2: ECTRIMS 2021 är historia!

I Lancet kunde man 2004 läsa ”We identified a serum IgG that seems to be specific for patients with neuromyelitis optica…” med Vanda Lennon som första namn (1). Året därpå skrev Vanda Lennon och medarbetare i Journal of Experimental Medicine ”A serum immunoglobulin G autoantibody (NMO-IgG) serves as a specific marker for NMO”. (2) Fortfarande var det eventuella sambandet med MS oklart, vilket framgår av titeln ”IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis….”. Nu står det sedan flera år klart att den största risken för en patient med NMOSD är att bli fel-diagnosticerad som MS! Internationella ”consensus diagnostic criteria” för neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) publicerades i Neurology år 2015 (3) både avseende antikroppspositiva och antikroppsnegativa individer. 

Scientific Session 1 ECTRIMS 2021
Vanda Lennon blev MD 1966 i Sydney, arbetade därefter en kort tid i Montreal, återvände till Australien och Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research i Melbourne, där hon disputerade 1973. Sedan många år arbetar hon vid Mayo kliniken i Rochester (Minn, USA), där hon har en professur. Mayo klinikens hemsida skriver om Vanda Lennons forskning så här:

Hennes manliga kollegor är betydligt mer synliga som föreläsare och medförfattare i publikationer om NMOSD. Därför tycker jag att det är angeläget att påminna om Vanda Lennons viktiga och tidiga insatser. 

Under ECTRIMS 2021 “Scientific Session 1” höll Romana Höftberger från Wien en utmärkt föreläsning med titeln ”NMO spectrum and MOG antibody associated disorders: distinctions and overlap”. Hon visade också ett ovanligt välgjort och skickligt presenterat bildmaterial.

Hon konstaterade först att det finns mycket få väl karaktäriserade antikroppar som orsakar demyelinisering i CNS: AQP4-antikroppar, MOG-antikroppar samt NMDAR-antikroppar.

Aquaporin 4

Aquaporin 4 (AQP4) är en vattenkanal belägen i astrocyternas utskott eller “endfeet”. Många av astrocyternas utskott omger blodkärlen och utgör därigenom en del av blod-hjärn-barriären. AQP4-antikropparna är som namnet anger specifika för AQP4. Att astrocyten är måltavla för AQP4-antikropparna ser man tydligt i patologiska preparat, påpekade Romana Höftberger. När man granskar vävnadspreparat, ser man patologiska områden med vacuoler och ödem. Med myelin-färgning ser man emellertid att myelinet är välbevarat, medan det finns en total förlust av AQP4+ astrocyter. AQP4-antikropparna kan också aktivera det terminala komplement-komplexet och man ser därför i vissa områden en massiv infiltration av makrofager, lymfocyter och eosinofila granulocyter. Detta leder i sin tur till demyelinisering. I den demyeliniserade vävnaden ser man också i kanten av lesionerna att astrocyterna har ett speciellt utseende med ”retraction of processes and clumping”, det som kallas för ”clasmatodendrosis”, vilket uppgavs vara typiskt för NMOSD. Lesionerna i ryggmärgen är centralt belägna i medulla, där det därför kan överlappa med den gråa vävnaden. Detta skiljer NMOSD från MS-lesioner i ryggmärgen.

För diagnos av NMOSD finns fastställda och publicerade kriterier (3). Om patienten har antikroppar mot AQP4 krävs endast ett av följande sex ”Core clinical characteristics”: optic neuritis, acute myelitis, area postrema syndrome, acute brainstem syndrome, symptomatic narcolepsy or acute diencephalic syndrome (with NMOSD-typical diencephalic MRI lesions), symptomatic cerebral syndrome (with NMOSD-typical MRI-lesions in the brain). I samma publikation har författarna också noterat ett flertal ”red flags” både avseende den kliniska bilden och tolkningen av bilder. Det är ett dokument med stor tyngd.

Av de sex ”Core clinical characteristics”, påpekade Roma Höftberger, finns det ett som är ”slightly different”, nämligen area postrema syndromet. Det beror på att dessa patienter uppvisar total restitution efter immunterapi till skillnad från t ex opticus neurit och akut myelit. Detta beror i sin tur på att lesionerna i area postrema uppvisar ”no demyelination, no necrosis, well preserved astrocytes, but active loss of AQP4”. Detta förklarar också varför patienterna svarar så bra på terapi, t ex plasmaferes. När man tar bort antikropparna, resulterar detta i ny produktion av AQP4, vilket leder till att symtomen försvinner. 

Det har under kort tid tillkommit tre nya behandlingar av NMOSD, som dock inte skall avhandlas här. Det är tre monoklonala antikroppar med tre olika angreppspunkter. Alla utföll positivt på primär endpoint ”tid till skov”, men med vissa skillnader.

Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein
MOG (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein) uttrycks på ytan av myelinskidan, och MOG-antikroppen kan därför direkt attackera sitt antigen och orsaka demyelinisering. MOGAD (MOG antibody disease) är den andra neuroimmunologiska sjukdomen, som karaktäriseras av en antikropp. MOGAD är associerad med ett brett spektrum av sjukdomar, MOG-IgG-associated disorders or oligodendrocytopathies, som opticus neurit, myelit (ofta i conus-området), atypisk monofasisk eller recidiverande ADEM-liknande sjukdom (särskilt hos barn) samt ”multiphasic ADEM” eller MADEM. En speciell fenotyp drabbar speciellt cortex och manifesterar sig som ”encephalitis with steroid responsive seizures”.

Patologiskt ser man områden som har förlorat sitt myelin, men det finns också områden med inflammation med huvudsakligen CD4+ hjälpar T-celler. MOGAD kan också aktivera det terminala komplement komplexet, vilket man kan se i vävnaderna.

Symtomen svarar väl på steroider, men det förekommer också att den initiala attacken resulterar i permanent skada.

Det diskuterades hur en antikropp riktad mot MOG kan leda till så varierande patologi, och det påpekades bl a att en viktig faktor är balansen mellan encefalitogena T-celler och MOG-antikroppar, men även ålder och genetiska faktorer har betydelse.

NMDAR encefalit
NMDAR (N-methyl-D-aspartat-receptor) encefalit har nyligen beskrivits och berördes kort av Romana Höftberger. De första fallen inträffade hos kvinnor med ovarialtumör, men det är nu klarlagt att NMDAR encefalit förekommer hos både män och kvinnor och inte har något säkert samband med någon tumör. Några patienter har MOG eller AQP4 antikroppar. Neuropatologiskt ser man områden med demyelinisering och ibland drag av MS med shadow plaques. NMDAR-receptorn uttrycks i oligodendrocyter och har bland annat en viktig roll i regleringen av glukos.

Romana Höftberger sammanfattade med att det finns två väl karakteriserade antikroppar som kan orsaka myelinförlust i CNS. I AQP4-antibody disease (NMOSD) är astrocyten target. I MOG-antibody disease (MOGAD) är myelinet target. Kliniskt karaktäriseras dessa sjukdomar av symtom som kommer i skov, som kan recidivera, men förloppet är inte progressivt. Oligoklonala band är vanligare i NMOSD. Neuropatologiskt är det stora skillnader, som nämnts.

Complexities of NMOSD
Fredag förmiddag lyssnade jag på en ”satellit” med titeln ”Complexities of NMOSD”. Efter inledande föreläsningar av Benjamin Greenberg från Austin (Texas) ”B cells and Beyond” och Friedemann Paul från Charité (Berlin) ”In the Therapeutic era” följde en intressant diskussion dem emellan med tyngdpunkten på behandlingar. De äldre behandlingarna har inte genomgått samma rigorösa ”trials” som de nya, men de har använts av många patienter under lång tid. Skall alla patienter byta från de ”äldre” behandlingarna till de ”nya”? Även om patienten har varit symtomfri på den gamla medicinen? Det var inspirerande och lärorikt att lyssna på, eftersom det är ovanliga sjukdomar och ingen här hemma kan förväntas få stor erfarenhet av dessa tillstånd.  

Biogen-143475 november 2021
Senast uppdaterad: 2021-12-08

_Referenser

_{1)     Lennon et al. Lancet 2004;364(9451):2106-2112}

_{2)    Lennon et al. J Exp Med. 2005;202(4):473-477}

_{3)    Wingershuk et al. Neurology 2015;85(2):177-189}