Sammanfattning av docent Magnhild Sandberg, del 3: ECTRIMS 2021 är historia!

Imaging Pathology in MS – Hot Topic 3
Den första föreläsningen i Hot Topic 3 ”Imaging of Meninges and the Glymphatic System” innehöll, som titeln antyder, två delar; dels en första del som handlar om ”meninges”, dels en andra del som handlar om ”the Glymphatic system”. Det var en väl meriterad föreläsare, Daniel Reich (NIH), som under tio minuter fick med en stor mängd data. Han talade snabbt och inte alltid tydligt för mina öron! Hans bilder var däremot utmärkta och till stor hjälp.

Den första delen handlade om svårigheterna att avbilda meningerna. Vid MS ser man en kraftig inflammation i meningerna redan tidigt under sjukdomen men också under hela sjukdomsförloppet, och denna inflammation bidrar sannolikt till progressen av sjukdomen.

Han påpekade att MRT ger detaljerade bilder av själva MS-lesionerna, medan imaging av dura och meninger är betydligt svårare. Det som på en av de första bilderna i förstone såg ut som normala sulci, visade efter injektion av kontrastmedel tydlig enhancement av vaskulära strukturer med läckage av kontrastmedel extravasalt. I några fall hade man fått möjlighet att jämföra förändringarna på MR-bilderna med patologiska preparat och kunde då visa att det i samma sulci fanns både inflammatoriska celler i leptomeningerna och demyelinisering subkortikalt. Dessa förändringar var mycket vanligare vid progressiv MS än vid skovvis MS, men de inflammatoriska förändringarna var inte specifika för MS utan förekom också vid andra inflammatoriska sjukdomar, däremot inte bland icke-inflammatoriska neurologiska sjukdomar.

Sambandet mellan leptomeningeal enhancement och kortikala lesioner är dock fortfarande kontroversiellt. Några grupper har visat på ett sådant samband, medan Daniel Reich och hans medarbetare liksom några andra grupper har rapporterat att ”cortical lesions are not spatially or temporally or numerically associated with leptomeningeal contrast enhancement in MS”. Efter Alitalos och Kipnis’ publikationer 2015 (se nedan) har emellertid intresset för det lymfatiska systemet blivit ett attraktivt forskningsområde.

Redan tre år senare (2015) visade emellertid kollegor från två olika laboratorier samtidigt (Karo Alitalo i Helsingfors och Jonathan Kipnis i Charlottesville, Virginia, USA) att hjärnan har ett lymfatiskt system, “dural lymphatic vessels transport fluid into deep cervical lymph nodes”. (Aspelund et al., Louveau et al.) (2,3).

Det glymfatiska systemet (glia + lymfatiskt) består av ”the periarterial and perivenous spaces and the interposed brain parenchyma”.(Rasmussen et al.) (4) Det är beroende av astrocyternas vattenkanaler, som uttrycker aquaporin-4 (AQP-4). Astrocyterna fungerar som ”koppling” mellan de paravaskulära rummen genom att ”convective flow” uppstår av artärernas pulsationer. Det glymfatiska systemet distribuerar endogent innehåll och metaboliter som via det paravenösa utrymmet når de cervikala lymfkärlen.

I de första arbetena visade man också vikten av normal nattsömn, vilket väckte uppmärksamhet utanför medicinska kretsar! Efter en enda natts sömnbrist – ”sleep deprivation” – ackumulerades beta-amyloid i hjärnan, eftersom hjärnans förmåga att göra sig av med slaggprodukter försämrades. Även kroppsställningen under sömn är viktig – när man sover på sidan eller på rygg ökar det glymfatiska systemets effektivitet genom att hjärnans clearing hastighet ökar. (Xie et al., Lee et al.)(5,6)

I ett arbete från Norge av Ringstad et al (7) visade man för första gången att det lymfatiska systemet kunde avbildas i människa. Personer med normaltryckshydrocephalus uppvisade tecken på minskad glymfatisk clearance av kontrastmedlet gadobutrol. Även denna rapport pekade på vikten av nattsömnen, då clearance var störst under sömn. (Ringstad et al.)(7)

Daniel Reich diskuterade många arbeten avseende det glymfatiska systemet men avslutade sin föreläsning med att ”the glymphatic system is controversial” baserat på nedanstående fyra punkter:

1. Near simultaneous appearance of CSF tracer around arteries and veins. (Iliff et al.; Coles et al.) (1,8)
2. Histological evidence for return of tracer within the arterial wall smooth muscle (“Intramural Peri-arterial Drainage” or IPAD) rather than along veins. (Albargothy et al.)(9)
3. Convective flow requires non-physiologic pressure gradients between para-arterial and para-venous spaces. (Jin et al.)(10)
4. Transport through the glia limitans, rather than passage from para-arterial spaces, could account for interstitial diffusion of CSF-injected tracer. (Jin et al.)(10)

The central vein sign and its diagnostic contribution to MS
Den andra föreläsningen “The central vein sign and its diagnostic contribution to MS” gavs av Nikos Evangelou (Nottingham, UK), som beskrev dessa radiologiska förändringar som sannolikt är väl kända för de flesta neurologer.

Trots de diagnostiska hjälpmedel som finns idag, bl a undersökning av ryggmärgsvätska och MRT, beskrevs feldiagnostik som ett stort problem. Det angavs att en undersökning bland ett antal neurologer visade att 95 % av dem under det senaste året hade träffat på någon fel-diagnosticerad patient. Bland dessa patienter hade två tredjedelar exponerats för sjukdomsmodifierande behandlingar, några under flera år! Problemet uppstår i spänningsfältet mellan vår strävan efter tidig diagnos för att kunna starta behandling tidigt och risken för en felaktig diagnos. ”The central vein sign” har ofta nämnts som ett viktigt bidrag till säkrare diagnostik. Nikos Evangelou menade rentav att detta var ”the solution” och baserade detta på en studie publicerad i JAMA Neurology 2013. (Mistry et al.)(12)

Det perivaskulära området kring venerna anses vara den plats där immunceller interagerar med antigen-presenterande celler, vilket utlöser en inflammatorisk kaskad som i sin tur leder till uppkomsten av lesionen runt venen. Denna ”veno-centric distribution” av lesioner ser man i alla kliniska fenotyper av MS (RRMS, SPMS, PPMS), till och med i studier av RIS (radiologically isolated syndromes). (George et al.)(13) Det har påpekats att de T2*-baserade MRT-sekvenserna kan användas oberoende av fältstyrkan (1.5 T, 3T, 7T). (Satie et al.)(14) En studie från NIH visade att FLAIR*-sekvenser ökade den diagnostiska säkerheten. (George et al.)(15)

NAIMS – The North American Imaging in Multiple Sclerosis Cooperative – har publicerat kriterier för bedömning av vad som kännetecknar ”the Central Vein Sign”. (Satie et al.)(14)

I den tidigare studien nämndes ”the rule of 40 %”. Om 40 % eller fler av lesionerna uppvisar ”central vein”, är sannolikheten stor för korrekt diagnos. (Mistry et al.)(12)

Eftersom det kräver oerhört mycket tid att bedöma alla lesionerna från en undersökning, har man kommit fram till ”the rule of 6”: if there are 6 or more morphologically characteristic lesions, it is MS; if there are fewer than six morphologically characteristic lesions (but morphologically characteristic lesions outnumber non-characteristic lesions) it is MS; if neither of these conditions are met, inflammatory demyelination should not be diagnosed. (Mistry et al.)(16)

Iron pathology on 7T-MRI
Den tredje föreläsningen ”Iron pathology on 7T-MRI: short-term effects vs long-term insights”, presenterades mycket logiskt och instruktivt av Assunta Dal-Bianco från Wien. 

Undersökningar med MRT har visat att ett antal MS-lesioner omges av en ”iron rim” vilken kan ses både med 3T och 7T. ”The rim” består huvudsakligen av mikroglia och makrofager med järn och ses i kanten av lesionen. (Dal-Bianco et al.)(17) Man ser dessa ”iron rim lesions” (IRL) oftare vid SPMS och något mindre ofta vid RRMS (Dal-Bianco et al., Absinta et al., Maggi et al.)(18,19,20) men också i tidiga fall som CIS (Clinically Isolated Syndrome) och RIS. (Suthiphosuwan et al.)(21) Dessa ”Iron Rim Lesions” eller IRL tyder på kronisk aktivitet. De har i andra sammanhang refererats till som ”paramagnetic rim lesions” (PRL), ”slowly explanding lesions” (SEL), eller ”smoldering lesions”.

Proinflammatoriska celler (T- och B-celler, mikroglia) försvårar differentieringen av oligodendroglia vilket resulterar i att remyelinisering blockeras eller hindras. (Starost et al.)(22) Detta leder i sin tur till vävnadsdestruktion i lesionerna redan under den tidiga fasen av MS. ”Iron rim lesions” expanderar långsamt under många år men stagnerar efter några år.  De är emellertid destruktiva. (Maggi et al.)(23) Efter hand minskar ”iron rim” och lesionerna blir mera otydliga. I postmortem preparat syns ”iron rims” som en gräns mot demyelinisering och Walleriansk degeneration. (Dal-Bianco et al.)(18) Kliniskt manifesterar de sig både på kort och lång sikt. Ett stort antal periventrikulära IRL är associerade med frekventa kliniska skov. Senare leder de till att patienten presterar sämre både fysiskt och kognitivt och signalerar en övergång till progressiv fas av MS.

Konsekvensen av IRL blir flera. I det korta perspektivet blockeras olika former av reparation vilket leder till vävnadsdestruktion i lesionerna. På längre sikt leder det till att IRL expanderar och i stället ”krymper” ”non-IRL”-områden. (Dal-Bianco et al.)(18) Eftersom ”iron rim lesions” är mer destruktiva än andra typer av lesioner leder det till områden med Walleriansk degeneration, mera atrofi, högre nivåer av NfL (neurofilament light chains) samt därför signifikant sämre kognitiv och fysisk förmåga. Kombinationen av långsam kronisk aktivitet och bristande remyelinisering leder till progressiv hjärnskada både fokalt och diffust både tidigt och sent under förloppet. (Absinta et al., Maggi et al., Absinta et al., Rahmanzadeh et al.)(19,23,24,25)

Assunta Dal-Bianco nämnde avslutningsvis att IRL skulle kunna vara ett lovande redskap för att monitorera behandling både under det mera inflammatoriskt präglade tidiga stadiet av MS och under det senare progressiva stadiet av MS.

Text: Docent Magnhild Sanberg
Toppbild: iStock
Porträttbild Magnhild Sandberg: Från On-demand film på biogenpro.se
Diagram och bilder: i text är tagna från ECTRIMS kongress 2021 års föreläsningar av författaren.

Biogen-143479 november 2021
Senast uppdaterad: 2021-12-08

_Referenser:

_{1. Iliff et al. Sci Transl Med 2012;4(147):147ra111}

_{2. Aspelund et al. Exp Med 2015;212(7):991-999}

_{3. Louveau et al. Nature 2015;523(7560):337-341}

_{4. Rasmussen et al. Lancet Neurol 2018;17(11):1016-1024}

_{5. Xie et al. Science 2013;342(6156):373-377}

_{6. Lee et al. J Neurosci. 2015;35(31):11034-11044.}

_{7. Ringstad et al. Brain 2017;140(10):2691-2705}

_{8. Coles et al. Progr Neurobiol. 2017;156:107-148}

_{9. Albargothy et al. Acta Neuropath 2018;136(1):139-152}

_{10. Jin et al. J GenPhysiol. 2016;148(6):489-501}

_{11. Smith et al. eLife 2017; 6:art27679}

_{12. Mistry et al. JAMA Neurol.2013;70(5):623-628}

_{13. George et al. MultSclerRelatDisord 2021;55:103183}

_{14. Satie et al. Nature Rev Neurol 2016;12(12):714-722}

_{15. George et al. MultSclerJ 2016;22(12):1578-1586}

_{16. Mistry et al. MultSclerJ 2016;22(10):1289-1296}

_{17. Dal-Bianco et al. Acta Neuropathol. 2017;133(1):25-42}

_{18. Dal-Bianco et al. Brain 2021;144(3):833-847}

_{19. Absinta et al. JAMA Neurol 2019;76(12):1474-1483}

_{20. Maggi et al. Ann Neurol 2020;88(5):1034-1042}

_{21. Suthiphosuwan et al. JAMA Neurol 2020;77(5):653-655}

_{22. Starost et al. Acta Neuropathol. 2020;140(5):715-736}

_{23. Maggi et al. Neurology 2021;97(6):e543-e553}

_{24. Absinta et al. J Clin Invest 2016;126(7):2597-2609}

_{25. Rahmanzadeh et al. Brain 2021;144(6):1684-1696}