Effektiv riskhantering vid behandling med natalizumab i Sverige


Incidens av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) associerad med natalizumab har minskat i Sverige. Anledningen förmodas vara en effektiv anpassning och följsamhet till den riskhanteringsplan som infördes 2012.

Tysabri (natalizumab) är en väletablerad behandling mot aktiv MS. Den förhöjda risken för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), förknippad med natalizumab-behandling, beror på reaktivering av John Cunningham-virus (JCV) hos patienter som är bärare av viruset. Genom att identifiera bärarskap och regelbundet monitorera JCV-antikroppar har man under senare år kunnat avbryta behandlingen av patienter som serokonverterar, eller vars antikroppstiter stiger över en nivå som neurologen och patienten anser är acceptabel. (Socialstyrelsens nationella riktlinjer vid MS som kom 2016 ger Tysabri prioritet 1 för personer med aktiv skovvis MS och ett negativt JC-virusantikroppstest eller med låga antikroppsnivåer (index under 0,9). De skriver även i sina riktlinjer att PML-risken för personer med ett negativt antikroppsvar för JC-virus är försumbar.) (3) Denna metod för riskvärdering infördes 2012 i Sverige, inom ramen för en riskhanteringsplan (Risk Management Plan (RMP). RMP baseras på tre identifierade riskfaktorer för PML; förekomst av antikroppar mot JCV (JCV positiv), behandlingstid över 2 år och tidigare exponering för immunsuppressiva läkemedel. Patienter som inte tidigare har exponerats för immunsuppressiva läkemedel kan stratifieras ytterligare utifrån kvantifiering av antikroppar (JCV index). Utifrån denna kunskapsutveckling kom svenska behandlingsriktlinjer för MS från Socialstyrelsen (SoS 2016) att rekommendera natalizumab (prioritet 1) för behandling av personer med aktiv skovvis MS och ett negativt JC-virusantikroppstest (JCV negativ) eller med låga antikroppssnivåer (index under 0,9).  En nyligen publicerad studie visar att risken att drabbas av PML vid behandling med natalizumab har minskat efter att RMP använts konsekvent i MS-vården (1).

Genom det populationsbaserade rikstäckande (>80% av alla MS-patienter) Neuroregistret identifierades retrospektivt den kohort som behandlats med natalizumab under åren 2006 till 2018 (n=3128 patienter). De ingår (97%) i den uppföljningsstudie, Immunomodulation and Multiple Sclerosis Epidemiology Study 1 (IMSE-1), som startade i samband med att natalizumab introducerades på den svenska marknaden 2006. Proportionen av JCV positiva patienter var 59% i denna kohort när den analyserades med första generationens assay. Det första svenska fallet av PML inträffade 2008 och totalt har 9 svenska MS-patienter fått PML associerat med natalizumab, varav 7 var JCV positiva och 2 hade okänt antikroppsstatus.

Färre patienter med riskfaktorer och minskad kumulativ incidens av PML i Sverige

Antalet patienter som startade sin natalizumab-behandling under åren 2006-2011 var 1684 (grupp 1) och 2012-2018 var det 1444 patienter (grupp 2). Proportionen JCV positiva i grupp 1 och 2 var 19 respektive 12%. Andra skillnader mellan grupperna som noterades var en högre andel med RRMS, lägre ålder och kortare tid från första symptom till diagnos hos patienterna i grupp 2. Den kumulativa incidensen av PML var som högst 2012 med 1,49 (0,64-2,93 95% CI) per 1000 patientår när 8 fall hade inträffat (Fig.1). Ytterligare en patient fick PML 2018 och i slutet av studietiden hade PML-incidensen sjunkit till 0,72 per 1000 patientår för den totala populationen. Ingen patient som diagnosticerades med PML hade initierat sin behandling efter att RMP initierats i MS-vården. Det sista fallet inträffade hos en patient som inte behandlades i linje med den svenska behandlingsrekommendationen (SoS 2016). Uppskattad kumulativ PML-incidens hos patienter som inledde behandling med natalizumab efter införandet av riskhanteringsplan (grupp 2) var signifikant lägre (p=0,042) än hos dem som initierades tidigare (grupp 1) (Fig.2). 

Fig 1. Kumulativ PML-incidens i Sverige per kalenderår                                       

Anpassad från Kågström et al.

Fig. 2. PML-risk över tid beroende på tidpunkt när natalizumab-behandling inleddes

Anpassad från Kågström et al.

Behandlingstid (medelvärde) med natalizumab sjönk från 60,1 månader (SD 37,2) under period 1 (2006-2011) till 32,6 månader (SD 22,0) under period 2 (2012-2018). Risk för återkomst av sjukdomsaktivitet vid behandlingsavbrott och en brist på högeffektiva behandlingsalternativ i period 1 förmodas ha bidragit till denna skillnad. I slutet av studietiden, den 31 december 2018, behandlades 1100 patienter med natalizumab och 13% av dem var JCV positiva. Medelvärdet för dessa patienters JCV index var 0,86 (SD 0,92) och 112 av dem hade behandlats längre än 2 år. När dessa riskfaktorer kombinerades fann man 21 patienter med JCV index mindre än eller lika med 0,9 och en behandlingstid på minst 2 år. Således var det 21/1100 patienter, eller 1,9 % som hade ökad risk att få PML. Mitoxantron är den enda immunsupprimerande behandling som tidigare använts vid MS i sverige. Totalt 578 patienter har fått mitoxantron på denna indikation. Av dessa har 81 bytt till natalizumab, varav 35 var JCV positiva. Ingen av dem har fått PML och endast en JCV positiv patient, som tidigare exponerats för mitoxantron, stod kvar på natalizumab när studien avslutades.

Jämförelse med globala data

I december 2018 hade 804 PML-fall associerade med natalizumab rapporterats globalt, varav 9 svenska. Uppskattad incidens av PML var globalt 4,15 (3,9-4,4 95% CI) jämfört med 0,7 (0,3-1,4 95% CI) per 1000 patientår, i Sverige. Kumulativ PML-risk sjönk signifikant (p=0,042) hos svenska MS-patienter som behandlades med natalizumab efter att RMP, baserat på monitorering av riskfaktorer, infördes 2012. Färre patienter har JCV positiv antikroppsstatus, behandlingstiden är kortare och färre har exponerats för mitoxantron. Liknande resultat har tidigare observerats i en mindre fransk studie, men i globala data har man inte sett en motsvarande minskning av PML-incidens, även om den från 2016 har stabiliserats på nuvarande nivå. Den senaste uppdateringen av global incidens av PML hos natalizumab-behandlade patienter visar 3,86 (95%CI 3,61-4,13) per 1000 patienter (2).

Artikelförfattarna drar slutsatsen att den stora skillnaden i incidens mellan globala och svenska data beror på neurologernas snabba anpassning till riskhanteringsplanen som möjliggjorde riskstratifiering. Patienter med förhöjd risk att drabbas av PML byter i högre utsträckning under 2011-2018 från natalizumab till andra läkemedel och därmed har man vid slutet av studietiden sett att endast ett fåtal sådana patienter (<2%) fortfarande behandlas. 



Text: Eva Sivertsdotter

Bild: iStock

Biogen-108716 maj 2021
Senast uppdaterad: 2021-05-11

Referenser

1.      Kågström S, Fält A, Berglund A et.al., Reduction of the risk of PML in natalizumab treated MS patients in Sweden: An effect of improved PML risk surveillance. Mult Scler Rel Dis 2021, 11 Feb  https://doi.org/10.1016/j.msard.2021.102842

2.      Biogen data on file (biannual safety report March 2021)

3.      Nationella riktlinjer för vård vid MS och Parkinsons sjukdom, december 2016. 


Tysabri intravenös (iv) och Tysabri subkutan (SC) ingår i förmånen.

Tysabri™ (natalizumab) Rx ATC kod: L04AA23
Koncentrat till infusionsvätska 300 mg F, inom förmån. Förfylld spruta 150 mg F, inom förmån.
Baserad på SPC Tysabri IV & SPC Tysabri SC 02/2022

Indikation: I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT. Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden. Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunosuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML. Graviditet: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning: Amning ska avbrytas under behandling. Förfylld spruta ska administreras av sjukvårdspersonal.
För ytterligare information om dosering, kontraindikationer, varningar och försiktighet, biverkningar, förpackningar och pris vänligen se www.fass.se. Biogen-31823 juni 2021
 

Läs mer