ENDORSE bekräftar effekt och säkerhet vid fumaratbehandling av MS

Under 2021 presenterades långtidsdata där man följt MS-patienter i upp till 13 år med dimetylfumarat (DMF) som kan extrapoleras till effekt och säkerhet för långtidsbehandling med Vumerity (diroximelfumarat, DRF) (1,2). Vumerity är ett oralt fumaratläkemedel för behandling av skovvis förlöpande MS som godkändes i november 2021. Vid EMAs godkännande för DRF har effektstudier för DMF använts för att bedöma effekt och säkerhet för DRF (2).

DRF och DMF metaboliseras till samma aktiva metabolit, monometylfumarat. Då farmakokinetisk bioekvivalens har påvisats, förväntas DRF ge en likvärdig effekt och säkerhetsprofil jämfört med DMF (3). Den kliniska nyttan av DMF vid RRMS visades primärt i fas-3 studierna DEFINE och CONFIRM och är väletablerad genom erfarenhet från över 1 100 000 patientår och över 530 000 behandlade patienter världen över och har nu visat bekräftad effekt och säkerhet vid långtidsbehandling i studien ENDORSE där patienter följts i upp till 13 år (1, 3, 4).

Godkännandet av Vumerity baserades också på resultat från EVOLVE- MS-1 (5) där den kliniska effekten av DRF konstaterades likvärdig med DMF. I studien EVOLVE-MS-2 (6) utvärderades dessutom den gastrointestinala (GI) tolerabiliteten hos 504 patienter med RRMS varav 253 patienter behandlades med DRF och 251 patienter med DMF.  I studien observerades en numerisk förbättring för DRF (34,8 %) avseende GI biverkningar jämfört med DMF (49,0 %) (statistisk signifikans ej redovisad). Skillnaden i utsättningsfrekvens på grund av GI biverkningar var 0,8 % för DRF jämfört med 4,8 % för DMF (statistisk signifikans ej redovisad) (3, 6). I studien undersöktes också gastrointestinal tolerabilitet hos patienterna med skalan Individual GI Symptom and Impact Scale (IGISIS) där medelantal dagar med GI-symtom jämfördes mellan DRF och DMF. Resultatet visade att DRF-patienterna rapporterade 46 % färre dagar med upplevda GI-symtom jämfört med DMF (1,4 vs 2,6) 95 % CI, 0,54 (0,39-0,75) p=0,0003. En av förklaringarna till den påvisade förbättrade GI tolerabiliteten tros vara att DRF vid metabolisering ger lägre koncentration av metanol än DMF men mera studier behövs för att fastställa orsaken (7).

Sammanfattning över studier bakom godkännandet för Vumerity (DRF)

Studie

Studiedesign

Jämförelsearm

Studiepopulation

Tid

Effektmått

DEFINE (8)

Fas III, randomiserad/ dubbelblindad

Placebo

1237 RRMS patienter med aktiv sjukdom

2 år

ARR

CONFIRM (9)

Fas III, randomiserad/ dubbelblindad

Glatirameracetat (referens)

1417 RRMS patienter med aktiv sjukdom

2 år

ARR

ENDORSE

(1)

Öppen förlängningsstudie från DEFINE och CONFIRM

Alla fick DMF

1736 RRMS patienter med aktiv sjukdom

Upp till 13 år

Långsiktig effekt och säkerhet

EVOLVE-MS-1 (5)

Fas III, enarmad

Alla fick DRF

1057 RRMS patienter med aktiv sjukdom

96 veckor

ARR

EVOLVE-MS-2 (6)

Fas III, randomiserad/ dubbelblindad

DMF

504 RRMS patienter med aktiv sjukdom

5 veckor

GI tolerabilitet

 

Långtidsuppföljningen i studien ENDORSE (1)

Syftet med ENDORSE var att utvärdera den långsiktiga effekten och säkerheten av fumaratbehandling (DMF) hos patienter med RRMS. Studien inkluderade totalt 1736 patienter från läkemedlets två pivotala studier DEFINE och CONFIRM där patienterna följdes i upp till 13 år (mediantid 8,76 år (2.04-12.98).

Randomiserade patienter fick DMF 240 mg två gånger dagligen eller PBO (placebo) (0-2 år), sedan fortsatt DMF/DMF eller PBO/DMF (3-10 år) (se figur nedan). 52 % av patienterna (n=909) behandlades i ENDORSE ⩾6 år.



Resultat i ENDORSE (1)

Behandlingseffekten med avseende på justerad årlig skovfrekvens (ARR) bibehölls för DMF/DMF-gruppen (n=501) med ARR från 0,20 (95 % CI, 0,16-0,25) det första året till 0,11 (95 % CI, 0,07-0,17) vid 9-10 års behandling (se figur nedan).



De vanligast rapporterade biverkningarna var MS-skov, nasofaringit, urinvägsinfektion och hudrodnad. 32 % av patienterna (n=551) upplevde någon form av allvarlig biverkan, varav de flesta utgjordes av MS-skov och fall. 14 % (n=243) patienter avbröt behandlingen på grund av biverkningar där 4 % var relaterade till GI besvär.

Incidensen av opportunistiska infektioner var <1 % och malignitet var 3 %.  Ett fall av progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) inträffade under studietiden. Sammanfattningsvis överensstämde säkerhetsdata med den kända studerade säkerhetsprofilen för DMF och inga nya säkerhetssignaler observerades.

Sammanfattning

Vumerity (DRF) är en oral fumaratbehandling för vuxna patienter med skovvis förlöpande MS som visat förbättrad GI tolerabilitet jämfört med DMF. I studien ENDORSE bekräftades effekt och säkerhet vid långtidsbehandling av DMF i upp till 13 år med bibehållen gynnsam risk-nytta profil. Inga nya säkerhetssignaler observerades och den kliniska effekten av DMF på skovfrekvens bibehölls i upp till 13 års behandling. Dessa resultat kan extrapoleras till effekt och säkerhet för långtidsbehandling för Vumerity (DRF) baserat på fastställd farmakokinetisk bioekvivalens mellan DMF och DRF.

Text: Biogen
Bilder: Anpassade av Biogen efter referens 1.

Biogen-180455 september 2022
Senast uppdaterad: 2022-10-17

Referenser

1. Gold, R. et al. Long-term safety and efficacy of dimethyl fumarate for up to 13 years in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Final ENDORSE study results, Mult Scler J. 2022, 28(5): 801-816. doi: 10.1177/036215379002000105
2. European Medicines Agency: EMA/CHMP/555028/2021 - Vumerity assessment report, https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/vumerity-epar-public-assessment-report_en.pdf, September 2021.   
3. Vumerity produktresumé, 03/2022.
4. Biogen data on file.
5. Naismith et al. Diroximel fumarate (DRF) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Interim safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Mult Scler J. 2020, 26(13): 1729-1739. doi: 10.1177/1352458519881761
6. Naismith et al. Diroximel fumarate demonstrates an improved gastrointestinal tolerability profile compared with dimethyl fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results from the randomized, double-blind, phase III EVOLVE-MS-2 study. CNS Drugs 2020; 34(2): 185-196. doi: 10.1007/s40263-020-00700-0
7. Palte, MJ et.al. Improving the gastrointestinal tolerability of fumaric acid esters: early findings on gastrointestinal events with diroximel fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis from the phase 3, open label EVOLVE-MS-1 study. Adv Ther 2019 36: 3154-3165. doi: 10.1007/s12325-019-01085-3
8. Gold, R. et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367:1098-107. doi: 10.1056/NEJMoa1114287
9. Fox, R. et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl Med. 2012; 367: 1087-97. doi: 10.1056/NEJMoa1206328

Läs mer

Biverkning- och tolerabilitetsprofil

Förbättrad gastrointestinal tolerabilitet av Vumerity jämfört med Tecfidera.

Läs mer
Verkningsmekanism

Exponering för den aktiva metaboliten MMF efter oral administrering av Vumerity och Tecfidera är bioekvivalent.

Läs mer
Praktiska råd

Vumerity (diroximelfumarat) administreras oralt. Vumerity kommer i en burk innehållande 120 kapslar.

Läs mer
Vumerity™ (diroximelfumarat)

Ny oral behandling för patienter med RRMS.

Läs mer
Effekt

Effekt- och säkerhetsprofil förväntas vara likvärdig mellan Vumerity och Tecfidera i och med dess bioekvivalens.

Läs mer
VUMERITY™ (diroximelfumarat) SMS-tjänst

Ett nytt informationsmaterial, sms-tjänst för patienter som står på Vumerity. En kostnadsfri tjänst som patienten själv anmäler sig till för att komma ihåg att ta sin medicin enligt ordination.

Läs mer
Vumerity™ har fått subvention för patienter med skovvis förlöpande MS

Den 22 april 2022 beslutade TLV att bevilja subvention för det nya MS-läkemedlet Vumerity™ (diroximelfumarat). Indikationen för Vumerity™ är för vuxna patienter med skovvis förlöpande MS.(1)

Läs mer
Vumerity™ (diroximelfumarat) och lymfopeni

Vumerity (diroximelfumarat) är ett läkemedel indicerat för behandling av skovvis förlöpande MS med antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper.

Läs mer
Sammanfattning – följsamhet med fokus på fumaratbehandling av MS

Följsamhet till sjukdomsmodifierande behandling (DMTs) är av stor vikt för ett optimalt behandlingsresultat hos patienter med kroniska sjukdomar som MS.

Läs mer
Vumerity™ (diroximelfumarat) godkänt av Europeiska kommissionen

Vumerity™ är godkänt för behandling av skovvis förlöpande multipel skleros, RRMS. Vumerity ™är bioekvivalent med Tecfidera™ (dimetylfumarat) men med bättre GI-tolerabilitet jämfört med Tecfidera™

Läs mer
Följsamhet till MS-behandling

Följsamhet till sjukdomsmodifierande behandling (DMTs) är av stor vikt för ett optimalt behandlingsresultat hos patienter med kroniska sjukdomar som MS.

Läs mer
Vumerity™ (diroximelfumarat), tolerabilitet och följsamhet

Som för alla DMTs är följsamhet avgörande för optimalt behandlingsresultat för patienten vid behandling av kroniska sjukdomar som MS.

Läs mer
Kan läkemedel spara pengar åt den offentliga sektorn?

Ökade läkemedelskostnader beskrivs ofta som en utmaning och en löpande kostnad för sjukvården. Men i en publicerad artikel år 2020 visar Kotsopoulos och medförfattare att läkemedel också kan ge ekonomiska vinster. I en del fall kan läkemedel leda till ökade skatteintäkter och minskade offentliga utgifter så att nettoutfallet blir positivt.

Läs mer
E-kurser: Tidig behandling och neurofilament vid MS

Den ena handlar om vinsterna av att diagnostisera och behandla MS i ett tidigt skede. Den andra handlar om neurofilament light och varför det är en potentiell biomarkör vid MS.

Läs mer