Farmakologiska och kliniska data stöder godkännande av subkutan injektion av Tysabri™.

Subkutan (SC) injektion av MS-läkemedlet Tysabri™ (natalizumab) är jämförbart med intravenös (IV) infusion, vilket ledde till ett godkännande av den europeiska kommissionen (EC). Man godkände administrationsformen på basis av studierna DELIVER, som visar att farmakodynamiken är oberoende av administrationsform, och REFINE, som visar jämförbar klinisk effekt av SC injektion och (IV) infusion av natalizumab.
 

Natalizumab är en antikropp riktad mot α4-integrin, vars bindning till aktiverade lymfocyter hindrar passage över blodhjärnbarriären, vilket minskar inflammatorisk aktivitet i centrala nervsystemet. Den sedan tidigare godkända doseringen av Tysabri™ (natalizumab), 300 mg givet som intravenös (IV) infusion under en timme var 4:e vecka, leder till en α4-integrinbindning på minst 80% under hela dosintervallet. Tysabri™ IV infusion har en etablerad och studerad effekt och säkerhet vid MS och SC injektion innebär ett alternativ, som möjliggör en ökad flexibilitet i vården och att individuella behov hos patienten kan tillgodoses. Det Europeiska godkännandet av SC administreringsform av natalizumab grundas på studierna DELIVER och REFINE, vilka undersökte farmakologiska egenskaper respektive klinisk effekt, i jämförelse med tidigare godkänd IV infusion.

 

DELIVER

DELIVER var en öppen, randomiserad multicenterstudie hos natalizumab-naiva MS-patienter (24 med RRMS och 52 med SPMS) där farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD) registrerades under 32 veckor. Patienterna randomiserades till behandling med natalizumab 300 mg, SC bolusinjektion eller IV infusion, var fjärde vecka (1). Initialt studerades PK och PD med upprepad provtagning för analys av läkemedelskoncentration (PK) och receptormättnad (PD) under 8 veckor efter första dosen. Detta för att kunna följa eliminationen och farmakodynamiken, mätt som α4-integrin-mättnad hos lymfocyter, under en längre period än det normala dosintervallet. I nästa del av studien utvärderades PK och PD under 24 veckor med upprepad dosering av natalizumab var fjärde vecka, med början från vecka 8. Blodprover togs i slutet av varje dosintervall.
 

Natalizumab IV infusion resulterade i en typisk bifasisk koncentrationskurva, med snabb distributionsfas och en utdragen eliminationsfas. Vid SC injektion sågs en långsam absorption, med längre tid till toppkoncentration (Tmax) och en lägre maximal serumconcentration (Cmax) än den som uppnåddes efter IV infusion. Däremot var eliminationsfasen i det närmaste identisk. Administrering av upprepade subkutana doser på 300 mg var fjärde vecka resulterade i samma serumkoncentration i slutet av dosintervallet som för 300 mg administrerat intravenöst var fjärde vecka, vilket höll sig stabilt under studien. Biotillgängligheten av SC natalizumab var 84% enligt SmPC (2), uppskattat enligt en populationsfarmakokinetisk analys baserat på resultatet i denna studie. Det farmakodynamiska effektmåttet (PD), receptorbindning (medelvärde) av natalizumab till lymfocyternas α4-integrin, visade minst 80% mättnadsgrad över hela dosintervallet, oberoende av administrationssätt (Fig. 1).
 

Figur 1: Receptorbindning (medelvärden) av natalizumab, vilket innebär mättnadsgrad av lymfocyters α4-integrin, hos patienter med RRMS som fått IV och SC administrering i DELIVER-studien.

REFINE

REFINE var en explorativ, prospektiv och randomiserad fas II-studie designad för att undersöka effekten av subkutan jämfört med intravenös dosering av natalizumab (2). Kliniskt stabila RRMS-patienter som hade behandlats minst 12 månader med natalizumab 300 mg IV var 4:e vecka randomiserades mellan fortsatta IV infusioner (n=54) eller SC injektioner (n=45) med samma 4-veckorsintervall under 60 veckor. Det primära effektmåttet var en kompositvariabel bestående av nya gadoliniumladdande lesioner och nya eller nyligen förstorade T2-lesioner detekterade vid magnetkameraundersökning, således adderades samtliga nytillkomna unika aktiva lesioner vid studiens slut. Även skovfrekvens, progress av funktionsnedsättning, farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet utvärderades.
 

I grupperna som fått IV infusioner eller SC injektioner med natalizumab 300 mg var fjärde vecka var det kumulativa antalet nya aktiva MR-lesioner 0,23 respektive 0,02 (Fig. 2) och årlig skovfrekvens (ARR) var 0,07 och 0,08 (medelvärden) vid studiens slut. Försämring av EDSS vid vecka 60 detekterades hos 5,9 % av patienterna som fått IV infusioner, jämfört med 4,8% av dem som fått SC injektioner. På grund av den explorativa karaktären av denna studie gjordes inga formella statistiska jämförelser beträffande effekt. Natalizumabkoncentrationer vid slutet av dosintervallet samt α4-integrinmättnad av lymfocyter var stabila och oberoende av administrationsform, i linje med motsvarande resultat i DELIVER.
 

Fig. 2. Antal kombinerade aktiva MR-lesioner (medelvärde) vid 60 veckor i REFINE-studien (primärt effektmått).

 

Jämförbar säkerhetsprofil mellan Tysabri™ SC injektion och IV infusion

Säkerhet, tolerans och immunogenicitet var jämförbar, mellan med SC injektion och IV infusion, i både DELIVER och REFINE. Säkerhetsprofilen som observerats för SC administrerat natalizumab överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för natalizumab administrerat IV, med undantag för smärta vid injektionsstället. Den övergripande frekvensen för smärta vid injektionsstället var vanlig 4 % (3/71) för patienter som fick natalizumab 300 mg var fjärde vecka via SC administrering. Det förekom inte någon ökad frekvens av antikroppsbildning mot natalizumab efter SC injektioner. Eftersom studierna är relativt små kommer detta att undersökas vidare i produktens riskhanteringsprogram (RMP) som beslutats i samråd med EMA i samband med godkännandeproceduren.

 

Godkännandet av administrationsform

Godkännandet av SC injektionsform av natalizumab grundas således på resultaten i fas-I studien DELIVER, som visade att det inte fanns någon skillnad i α4- integrinbindningen efter att natalizumab 300 mg administrerats subkutant eller intravenöst var fjärde vecka. Detta resultat beträffande den PD-variabel som anses vara kopplad till verkningsmekanismen för natalizumab vid MS, innebär att man kan förvänta att den medicinska effekten också är jämförbar och oberoende av administreringssätt. Den publicerade fas II-studien REFINE tyder på att natalizumab administrerat som subkutan bolusinjektion ger samma effekt på röntgenologiska och kliniska effektvariabler, e.g. nya lesioner vid undersökning med magnetkamera, skov och progress av funktionsnedsättning, som intravenös infusion. Det skall också beaktas att dokumentationen för den sc administrationsformen, vid sidan om dessa två förhållandevis små studier, stöds av all den data som finns för IV administration av Tysabri™, inkluderande registreringsstudierna och långtidsuppföljning.


Text: Eva Pettersson
Bilder: iStock



Biogen-106011 augusti 2022
Senast uppdaterad: 2022-08-24

 

 

Referenser:

1.       Plavina T, Foc EJ, Lucas N et al. A Randomized Trial Evaluating Various Administration Routes of Natalizumab in Multiple Sclerosis. J Clin Pharm 2016; 56(10):1254–1262

2.      Tysabri SPC SC

3.      Trojano, Maria et al. “A randomized study of natalizumab dosing regimens for relapsing-remitting multiple sclerosis.” Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) vol. 27,14 (2021): 2240-2253. doi:10.1177/13524585211003020

 

 

Tysabri™ (natalizumab) Rx ATC kod: L04AG03
Koncentrat till infusionsvätska 300 mg EF, ej förmån. Förfylld spruta 150 mg F, inom förmån.
Baserad på SPC Tysabri IV SPC 05/2024 & SPC Tysabri SC 05/2024

Indikation: I monoterapi hos vuxna med mycket aktiv skovvis förlöpande multipel skleros (MS), för följande patientgrupper: Patienter med mycket aktiv sjukdom trots fullständig och adekvat behandling med minst en sjukdomsmodifierande behandling; eller patienter med snabb utveckling av svår RRMS, definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gd+ lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämfört med nyligen utförd MRT. Kontraindikation: PML. Patienter med förhöjd risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar. Kombination med andra sjukdomsmodifierande behandlingar. Aktiva maligniteter undantaget basalcellscancer i huden. Varning och försiktighet: Behandling med TYSABRI har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati) som orsakas av JC-virus. Riskfaktorer för PML är behandlingens varaktighet, användning av immunsuppressiva läkemedel före behandling med TYSABRI och förekomst av anti-JCV antikroppar. Patienten bör upplysas om tidiga tecken och symtom på PML. Graviditet: Vid graviditet bör utsättning av TYSABRI övervägas. Risk-nyttabedömning av behandling med TYSABRI under graviditet ska göras utifrån patientens kliniska status och risken för återkommande sjukdomsaktivitet vid utsättning av läkemedlet. Amning: Amning ska avbrytas under behandling. Förfylld spruta ska administreras av sjukvårdspersonal.

För ytterligare information om dosering, kontraindikationer, varningar och försiktighet, biverkningar, förpackningar och pris vänligen se www.fass.se. Biogen-243769 juni 2024

Läs mer

Praktiska råd - Subkutan injektion

Dosering och administering av Tysabri.

Läs mer
Film-T- och B-cellers roll vid vaccinering av MS-patienter under COVID-19 pandemin

Beskrivning av T- och B-cellers interaktion vid vaccinering under COVID-19 av MS-patienter.

Se film
Effektiv riskhantering vid behandling med Tysabri™ (natalizumab) i Sverige

Incidens av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) associerad med Tysabri™ (natalizumab) har minskat i Sverige. En nyligen publicerad artikel beskriver hur det har kunnat åstadkommas.

Läs mer
Varför är det så viktigt med vaccinationer?

Syftet med vaccinationer är att uppnå skyddande immunsvar mot infektiösa agens.

Läs mer
Lägre pris för Tysabri™ (natalizumab) SC injektion jmf med Tysabri™ IV(1)

Den subkutana (SC) beredningsformen av Tysabri™ (natalizumab) har fått ett lägre pris från och med den 1 juni 2022 jämfört med den intravenösa beredningsformen.

Läs mer
Fortsatt behandling med Tysabri™ under graviditetens första trimester?

Utsättning av Tysabri (natalizumab) bör övervägas om en patient blir gravid under pågående behandling, och individuell bedömning av nytta i förhållande till risk vid utsättning skall göras. En ny studie undersöker hur gravida kvinnor med RRMS och deras foster påverkas av behandling med Tysabri under den första trimestern.

Läs mer
En djupdykning i Tysabris™ (natalizumab) effekt- och säkerhetsdata

Vi erbjuder en djupgående e-kurs om Tysabris effekt- och säkerhetsdata över 10 års forskning och klinisk användning.

Läs mer
Administration av subkutan injektion med Tysabri® (natalizumab)

Tysabri (natalizumab) finns i två beredningsformer, intravenös infusion (IV) och subkutan injektion (SC). I denna film får du information om hur man ger Tysabri subkutan injektion.

Se film
Vad vet vi om återkomst av sjukdomsaktivitet efter utsättning av natalizumab?

En meta-analys av Prosperini et al. sammanfattar tillgängliga data kring vad som sker med patienternas sjukdomsaktivitet efter avslutad behandling med natalizumab.

Läs mer
Biogen och Karolinska Institutet – samarbete sedan 25 år!

Från början var forskningen framför allt inriktad på att studera neuroinflammatoriska fenomen i blod och likvor från patienter och dessutom i djurmodeller.

Läs mer
Digitalt Patientinformationskort – för Tysabri™ (natalizumab)

Nu har Biogen tagit fram ett verktyg där ni kan skapa ifyllda digitala Patientinformationskort som mailas till patientens mailadress direkt via verktyget.

Läs mer
Information om effekt vid förlängt doseringsintervall av Tysabri

Resultat från NOVA-studien tyder på att sjukdomskontroll kvarstår när patienter, som är stabila under behandling med Tysabri var 4:e vecka i minst ett år, byter till dosering var 6:e vecka.

Läs mer
Informationsfilm om Tysabri™ (natalizumab) subkutan injektion för patienter

Patientinformationsfilm om Tysabri (natalizumab) subkutan injektion. Filmen berör områden så som Vad är Tysabri? Hur ges Tysabri SC, samt eventuella biverkningar att vara uppmärksam på samt PML.

Läs mer
Har du beställt en kylväska för dina patienter som står på Tysabri SC?

Om inte, så kan du nu göra det genom att kontakta din Biogen representant eller via biogenpro.se (beställa material funktionen). Med en kylväska kan patienten hämta ut Tysabri SC på apoteket och säkerställa obruten kylförvaring.

Läs mer
TOP 10-years realworld data

Long-term safety and effectivness of natalizumab treatment in clinical practice: 10-years of real-world data from the Tysabri observational program (TOP) Journal of neurology

Se film
Material för dig som är sjuksköterska och arbetar med Tysabri

Detta material handlar om Tysabri iv (intravenös infusion) Materialet är utvecklat tillsammans med sjuksköterska Annelie Andersson, neurologmottagningen Vrinnevisjukhuset Norrköping.

Läs mer
Analysis of the immune response to SARS-CoV-2 vaccinations

Due to their varied mechanism of action and impacts on the immune system, DMTs may reduce humoral or cellular immune responses to vaccines, including against SARS-CoV-2.

Läs mer
StratifyJCV™ tester och Tysabri™ från en global kohort

Biogen presenterade en poster vid ECTRIMS 2022 i Amsterdam om JCV-Stratify och Tysabri™ (natalizumab).

Se film
ECTRIMS 2022 - StratifyJCV™ tester och Tysabri från en global kohort

Syftet med denna poster var att rapportera aggregerade testdata för StratifyJCVTM antikroppsanalyser hos patienter som antingen övervägs behandling eller som står på behandling med natalizumab.

Läs mer
Ectrims 2020 - JCV-negativa patienter står kvar länge på natalizumab

Anders Berglund, PhD, Biogen, berättar om en poster som presenterades på ECTRIMS 2020 med data från svenska IMSE-1.

Se film
Making an informed decision – StratifyJCV™

I denna korta film kan du ta del av information om det validerade testet Stratify JCV™.

Läs mer
Förklarande film om Tysabri SC data från DELIVER och REFINE

Här har du möjlighet att ta del av bland annat farmakokinetik och farmakodynamik för Tysabri SC från studierna DELIVER och REFINE på ett överskådligt sätt i en kort animerad film. 

Läs mer
Tysabri™ (natalizumab)

Tysabri är en humaniserad monoklonal antikropp.

Läs mer
Sten Fredrikson - Behov av bättre mätmetoder

I den här filmen berättar han också om hur kognition bäst kan mätas...

Se film
Tobias Granberg - Därför behövs 7-teslan

I den här filmen berättar Tobias Granberg om sin forskning och om en poster om 7-tesla...

Se film
Riktlinjer från MS-sällskapet - Covid-19 och risker vid MS

Svenska MS sällskapet uppdaterar kontinuerligt sin riskbedömning gällande riskgrupper, sjukdomsmodifierande MS behandling, vaccinationer och smittorisker som bör uppmärksammas under Covid-19 pandemin.

Läs mer
Tidigt insatt behandling bättre än senare

En dansk observationsstudie över lång tid visar på viktiga skillnader i behandlingsresultat mellan tidigare och senare insatt behandling. Läs en sammanfattning av studien här.

Läs mer
Instruktionsfilmer – att ta en injektion med Biogens interferoner

Som ett verktyg vid utbildning av injektionsteknik finns instruktionsfilmer för Avonex™ och Plegridy™ att ta del av och visa för patienten. 

Läs mer
Vad är ett kostnadseffektivt läkemedel?

Vad är ett kostnadseffektivt läkemedel? Hur jämför man kostnadseffektiviteten mellan två läkemedel? Vad påverkar samhällets betalningsvilja inom hälsosjukvård?

Läs mer
Funktionsnedsättningar vid MS

Nedsatt gångförmåga är en av de vanligaste funktionsnedsättningarna vid MS och många patienter upplever det som mest utmanande då det får stor påverkan på det dagliga livet.

Läs mer
Tarmproblem vid MS – så kan du hjälpa dina patienter

70–80 procent av MS-patienterna har besvär med blåsa och tarm. Det som försvårar läget är att patienterna inte får hjälp och det är oklart var de ska remitteras.

Läs mer
Instruktionsfilm för patienter som får Avonex™ (interferon beta-1a) Pen.

En instruktionsfilm att titta på tillsammans med patienten som på ett pedagogiskt sätt visar hur man själv kan ta sin Avonex™ Pen.

Se film
Instruktionsfilm för patienter som får Plegridy™ (peginteferon beta-1a) Pen.

En instruktionsfilm att titta på tillsammans med patienten som på ett pedagogiskt sätt visar hur man själv kan ta sin Plegridy™ Pen.

Se film
Tecfidera™ (dimetylfumarat) och dess aktiva metabolit monometylfumarat

Den aktiva substansen i Tecfidera™ är dimetylfumarat (DMF) och den primära aktiva metaboliten till dimetylfumarat (DMF) är monometylfumarat (MMF). DMF genomgår en mycket snabb hydrolys i tarmen där den omvandlas till MMF.

Läs mer
Förklarande filmer inom Infektion & Vaccination

Ta del av en serie animerade filmer som förklarar det aktuella ämnet infektioner och vaccinationer vid MS behandling.

Läs mer
Infektioner i tonåren kan ge ökad risk för MS

Enligt en studie i Brain kan svåra infektioner under tonåren ge ökad risk att drabbas av MS längre fram. Detta gäller särskilt vid svåra infektioner i hjärna och ryggmärg, men även i luftvägarna.

Läs mer
Tecfidera™ uppdaterad indikation-också för barn från 13 år

I maj 2022 uppdaterades indikationen för Tecfidera (dimetylfumarat) och inkluderar också barn med RRMS från 13 års ålder med skovvis förlöpande MS (RRMS).

Läs mer
Liten vaccinskola för dig med MS – del 2

Sjukdomsmodifierande behandlingar stör immunsystemet och kan påverka effekten av vaccin. Den här andra delen handlar om hur det fungerar och vilka vaccin MS-patienter kan ta och vilka de inte kan ta.

Läs mer
Liten vaccinskola för dig med MS – del 1

Här går vi igenom grunderna för vaccin. Hur allt började men också vilka olika typer av vaccin som finns idag och hur de fungerar. I nästa del fokuserar vi mer på vad som gäller vid vaccination av personer med MS.

Läs mer
Amningsspecialist om amning vid MS

I 25 års tid har amningsspecialisten Elisabeth Hjärtmyr hjälpt och stöttat mammor med problem och funderingar kring amning. Så även mammor med MS.

Här berättar hon hur man kan stötta mammor som på grund av medicinering inte kan eller behöver sluta amma.

Läs mer
Följsamhet till oral MS-behandling inom svensk hälsosjukvård

Under våren 2023 har Biogen utfört en intervju-undersökning, med syfte att utforska de faktorer som ligger bakom en god följsamhet till en MS-behandling i Sverige, och vad konsekvenserna blir.

Läs mer
E-kurs: MS och diagnoskriterier – McDonald

E-kurser är ett enkelt sätt att ta del av värdefull information när det passar dig som bäst. Biogen har tagit fram en kort utbildning om diagnoskriterierna för MS. Utbildningen är på engelska och belyser diagnoskriterier över tid, de senast uppdaterade McDonaldkriterierna från 2017 och framtiden.

Läs mer