Tecfidera® (dimetylfumarat, DMF) och dess aktiva metabolit monometylfumarat (MMF)

Den aktiva substansen i Tecfidera är dimetylfumarat (DMF) och den primära aktiva metaboliten till dimetylfumarat (DMF) är monometylfumarat (MMF). DMF genomgår en mycket snabb hydrolys i tarmen där den omvandlas till MMF. Den terminala halveringstiden för MMF är endast 1 timme och 24 timmar efter dosering finns inte något MMF kvar hos de flesta personer. Därmed sker ingen ackumulering av MMF eller moderläkemedel vid upprepad dosering av terapeutisk dos. Den huvudsakliga elimineringsvägen är utandning av CO² som står för 60% av elimineringen. Renal och fekal eliminering är sekundära elimineringsvägar och står för 15,5 % respektive 0,9 % av dosen(1-4).

Monometylfumarat (MMF) har antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper. Den exakta verkningsmekanismen bakom dessa effekter på immunsystemet är ofullständigt utredd. Prekliniska studier indikerar att MMF verkar genom att stimulera transkription av en nukleärfaktor (Nrf2), samma system som försvarar mot oxidativ stress. Hos patienter har man kunnat bekräftat att en uppreglering av Nrf2-beroende antioxidantgener sker. Det tror man sker  genom att Tecfidera binder till det proteinet (Keap1) som håller fast  Nrf 2. Nrf2 släpps då  fri och kan ta sig in i nukleus (cellkärnan) och starta produktionen av ämnen som ska försvara cellen mot stress. Tecfidera förstärker därmed kroppens egna försvar mot oxidativ stress. Därigenom får man en minskad inflammatorisk reaktion och en antioxidativ effekt (4).

Prekliniska modeller har visat att MMF ger en minskad immuncellsaktivering och minskad frisättning av proinflammatoriska cytokiner, som svar på inflammatoriska stimuli. I multipla modeller av inflammatorisk och neuroinflammatorisk skada har terapeutisk aktivitet påvisats (4).

I klinska studier har man visat att flera lymfocytfenotyper påverkas genom nedreglering av proinflammatoriska cytokinprofiler (T_H1, T_H17). Man har också sett att antiinflammatorisk cytokinproduktion (T_H2) påverkas. Under behandlingsstudier vid multipel skleros såg man en sänkning på 30 % av genomsnittligt lymfocyttal jämfört med utgångsvärdet (4).

Här kan du ta del av en utbildande film om hur Tecfideras verkningsmekanism fungerar ->

Text: Biogen
Bild: iStock

Biogen-128659 augusti 2021
Senast uppdaterad: 2021-08-30

_Referenser

_{1. van Horssen J et al. Biochem Biophys Acta. 2011;1812:141-150}

_{2. Linker RA  et al. Brain. 2011;134:679-692}

_{3. Scannevin R et al. J Pharmacal Exp  Ther.  2012;341:274-284.}

_{4. Tecfidera 11/2020,  Länk till FASS}