Vumerity™ (diroximelfumarat) och lymfopeni

Vumerity (diroximelfumarat) är ett läkemedel indicerat för behandling av skovvis förlöpande MS med antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper. Behandlingen påverkar immunförsvaret och sänker antalet lymfocyter med risk att utveckla lymfopeni. Lymfocyttal ska därför regelbundet följas under behandling (1).

Vumerity är en tablettbehandling för skovvis förlöpande MS som lanserades under våren 2022 i Sverige och är bioekvivalent med Tecfidera som använts av över 530 000 patienter världen över. Vumerity (diroxelfumarat, DRF) och Tecfidera (dimetylfumarat, DMF) metaboliseras till samma aktiva metabolit, monometylfumarat (MMF). Då farmakokinetisk bioekvivalens har påvisats, förväntas Vumerity ge en likvärdig effekt och säkerhetsprofil jämfört med DMF (1). Vid EMAs godkännande har därför effektstudier för DMF använts för att bedöma effekt och säkerhet för Vumerity (2).   

Lymfopeni och fumaratbehandling

I fas-3 studier av MS-patienter (DEFINE, CONFIRM och ENDORSE) sjönk de genomsnittliga lymfocyttalen vid behandling med DMF i genomsnitt cirka 30 % av deras baslinjevärde under det första året med en påföljande platå (1). Enhetligt resultat sågs i EVOLVE-MS-1-studien* (3) för Vumerity med ett genomsnittsvärde på 29 % det första året som sedan stabiliserades (Fig.1) (4). Av 1045 patienter med uppmätt ALC, hade 42,4 % (n=443) lymfocyttal under LLN (< 0,91 x 10⁹/l) rapporterad som måttlig lymfopeni (ALC < 0,8 – 0,5 x 10⁹/l) för 22,6 % (n=236) av patienterna och pågick ≥ 6 månader hos 13,7 % (n=143).

Svår lymfopeni (ALC < 0,5 x 10⁹/l) sågs hos 8,9 % (n=93) av patienterna och pågick inte längre än 6 månader för någon. Incidensen av lymfopeni och minskat lymfocyttal var högst mellan 3 och 6 månader och mellan 12 och 18 månaders behandling (4,1 % respektive 4,3 %) och medelduration (SD) för lymfopeni och minskat lymfocyttal var 169,7 (176,00) respektive 170,4 (296,26) dagar (2, 5).

I interimsanalysen från september 2020 av EVOLVE-MS-1 med 1057 patienter (mediantid för behandling med DRF: 2,0 (0,0-2,1 år)) rapporterades lymfopeni som behandlingsrelaterad biverkan hos 11,2 % av patienterna och ledde till utsättning hos 1,3 % av patienterna. Det observerades inga allvarliga fall av lymfopeni eller minskat lymfocyttal.  Opportunistiska infektioner rapporterades hos 0,6 % av patienterna där inga var allvarliga eller relaterade till lymfopeni. Allvarliga infektioner rapporterades i 0,9 % av patienterna där inga var relaterade till svår långvarig lymfopeni (2, 3). Även detta resultat är i linje med tidigare DMF studier (1).

Monitorering av lymfocyttal innan och under behandlingen (1)

Patienter som behandlas med Vumerity kan utveckla lymfopeni. På grund av ökad risk för progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ska därför lymfocyttalet följas regelbundet under behandling. Om lymfocyttalet är lägre än det normala intervallet ska en grundlig bedömning av möjliga orsaker göras innan behandlingen inleds.

• Behandling ska inte inledas hos patienter med svår lymfopeni (lymfocyttal <0,5 x 10⁹/l).
• Behandlingen ska sättas ut hos patienter med långvarig svår lymfopeni (lymfocyttal <0,5 x 10⁹/l) som pågår i mer än 6 månader.
• Hos patienter med konstant måttligt minskat antal lymfocyter (≥ 0,5 till <0,8 x10⁹/l) under mer än 6 månader ska nyttan/risken med behandlingen omprövas.
• Hos patienter med lymfocyttal under den lägsta gränsen för normalvärde (LLN) rekommenderas regelbundna kontroller av absolut antal lymfocyter (ALC). Lymfocyttalen ska följas fram till återhämtning. Vid återhämtning och i frånvaro av andra behandlingsalternativ ska besluten om huruvida behandlingen efter behandlingsavbrott med Vumerity ska återupptas eller inte baseras på klinisk bedömning.
  
  Ytterligare faktorer som kan bidra till en ökad risk för PML vid lymfopeni är:
  
  
• Vumerity-behandlingens varaktighet. Fall av PML har uppkommit efter cirka 1 till 5 års dimetylfumaratbehandling, även om det exakta sambandet är okänt
• Signifikant minskat antal CD4+ T- och särskilt CD8+ T celler, vilka har en avgörande roll för immunförsvaret och
• Tidigare immunhämmande eller immunmodulerande behandling

*En öppen enarmad fas-3 studie där effekt och säkerhet studerades för Vumerity. Totalt inkluderades 1057 vuxna RRMS patienter med aktiv sjukdom i 96 veckor.

Text: Biogen
Figur: Anpassad av Biogen efter referens 4.

Biogen-180740 september 2022
Senast uppdaterad: 2022-10-17

^Referenser

<sup>1. Vumerity  SPC, 03/2022
2. European Medicines Agency: EMA/CHMP/555028/2021 - Vumerity assessment report, https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/vumerity-epar-public-assessment-report_en.pdf, September 2021.   
3. Wray S, Singer B, Drulovic J, et al. Diroximel Fumarate in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Interim Safety and Efficacy Results from the Phase 3 EVOLVE-MS-1 Study. Presented at: 37th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS); October 13-15, 2021; Virtual
4. Wray S, Singer B, Drulovic J, et al. Interim Safety and Efficacy Outcomes in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Who Received Diroximel Fumarate for Up to 2 Year. Presented at: American Academy of Neurology; April 17th -  22nd, 2021.; Virtual.
5. Naismith RT, Wolinsky JS, Wundes A, et al. Diroximel fumarate (DRF) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Interim safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Mult Scler. 2020;26(13):1729-1739</sup>